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Os cientistas descobrem como a resistência ao fluorouracil da droga 5 da quimioterapia elevara

Os pesquisadores australianos destravaram o mistério a respeito de porque a droga 5-Fluorouracil da quimioterapia (5-FU) não é eficaz em tratar determinados cancros e reivindicaram uma descoberta em impulsionar sua eficácia. A pesquisa poderia potencial conduzir a uma análise laboratorial que poderia embandeirar acima da resistência à droga e desse modo reduzir tratamentos de quimioterapia desnecessários.

“Nós estamos trabalhando agora para desenvolver uma droga que faça 5-FU eficaz nos cancros previamente resistentes ao tratamento,” dizemos o professor adjunto Puthalakath da universidade de Trobe do La.

Gotejamento da quimioterapiaNumstocker | Shutterstock

Que é 5-Fluorouracil?

O Fluorouracil é um dos tratamentos de quimioterapia os mais amplamente utilizados para muitos tipos de cancro que incluem o cancro da mama, o cancro principal e de pescoço, o cancro do cólon, o cancro de estômago, e os alguns cancros de pele.

É um de um grupo de drogas referidas como os antimetabolitos, as moléculas que são similares àquelas naturais no corpo, mas o ligeira diferente na estrutura. Esta diferença permite antimetabolitos de interromper a função das células cancerosas impedindo que façam e reparem o ADN que precisam de crescer e proliferar.

O Fluorouracil é administrado na circulação sanguínea por um gotejamento aplicado ao braço ou à mão, ou usando uma bomba que uma pessoa os continua por vários dias. A droga está igualmente disponível sob a forma de uma pomada tópica que possa ser aplicada para o tratamento do cancro de pele.

Os efeitos secundários comuns do tratamento quando é administrada pelo gotejamento ou pela bomba incluem:

  • Perda de apetite
  • Fadiga e fraqueza
  • Ferindo, hemorragias nasais, gomas de sangramento
  • Náusea e/ou vômito
  • Diarreia
  • Cabelo de diluição
  • Dispneia
  • Risco aumentado de infecção
  • Concentração aumentada do ácido úrico do sangue
  • Arritmia
  • Sores e úlceras da boca

Quando usado como uma pomada tópica para o cancro de pele, o fluorouracil não provoca os efeitos secundários usuais, mas pode temporariamente irritar e inflamar as áreas da pele que é aplicado a.

O problema da resistência

Embora 5-Fluorouracil seja uma arma principal em lutar muitos cancros e esteja na lista modelo (WHO) da Organização Mundial de Saúde de medicinas essenciais, a resistência é comum. Esta resistência adquirida representa um problema grave - ocorre ao até meio dos pacientes com cancro colorectal que espalhou, por exemplo.

Descobrindo a resistência subjacente do mecanismo

Agora, pela primeira vez, Puthalakath explicou o mecanismo exacto por que esta resistência à droga se torna. Diz que a resistência está ligada à inactivação de uma proteína pequeno-compreendida chamada “BOK” (assassino Bcl-2 ovariano relacionado).

De acordo com Puthalakath, os pesquisadores foram curiosos sobre a função desta proteína por décadas, com o muitos convencidos que seu papel é redundante. Contudo, Puthalakath diz que acreditou sempre que a natureza retem proteínas para uma razão:

Nossa pesquisa mostra ligamentos de BOK com uma enzima chamada UMPS, aumentando a capacidade das pilhas para proliferar. Sem BOK, as pilhas esforçam-se para sintetizar o ADN, e não podem proliferar. A mesma enzima é igualmente responsável para converter 5-FU em seu formulário tóxico no cancro. Conseqüentemente, para evitar a toxicidade 5-FU's, as células cancerosas desligam BOK.”

Puthalakath

Com neutralizar BOK, as células cancerosas então tornam-se dormentes, absorvem-se menos fluorouracil e tornam-se resistentes à quimioterapia. Isto permite-os de sobreviver ao tratamento antes que se transformem para se tornar ainda mais agressivos.

Organoids crescentes a testar para a resistência 5-FU/sensibilidade

Para o estudo, que foram financiados pela universidade de Trobe do La e pelo National Science Foundation suíço, Puthalakath e os colegas desenvolveu culturas organoid usando as amostras tomadas dos pacientes com cancro retal e peritoneal que se submetiam à cirurgia no centro do cancro de Peter MacCallum. Os organoids foram testados para a resistência 5-FU e a sensibilidade assim que fossem crescidos na cultura.

A presença ou a ausência de BOK determinam a resistência

Como relatado recentemente nas continuações da Academia Nacional das Ciências (PNAS), os pesquisadores encontraram que a proteína de BOK estou presente entre os pacientes que responderam a 5-FU, mas não o presente entre aqueles que não responderam.  

as linha celular Bok-deficientes eram resistentes a 5-FU e o para baixo-regulamento de Bok era uma característica chave das linha celular e dos tecidos colorectal preliminares do tumor que eram resistentes a 5-FU.

Os resultados igualmente mostraram esse metabolismo afetado Bok do nucleotide em uma maneira que regulasse níveis do supressor p53 do tumor e de proliferação celular.

Isto mostra que sem presente de BOK, não há nenhum ponto que tenta usar 5-FU como um tratamento de quimioterapia eficaz. Em compreender a ciência atrás da resistência da quimioterapia, nós pensamos que nós encontramos de “o salto Achilles” do cancro e este tem implicações significativas para a revelação futura da droga.”

Os pesquisadores são equipados agora com o conhecimento que BOK é necessário para que 5-FU seja eficaz, eles podem começar trabalhar em desenvolver uma droga que supere o problema da resistência.

Há igualmente a possibilidade de desenvolver um teste que embandeire acima da resistência de modo que os pacientes não tenham que ser administrados a droga antes de encontrar mesmo se a droga será eficaz, desse modo evitando tratamentos de quimioterapia desnecessários.

Nossos resultados têm implicações para desenvolver Bok como um biomarker para a resistência 5-FU e para a revelação do mimetics de BOK para sensibilizar os cancros 5-FU-resistant.”

Journal reference:

Srivastava, R., et al. (2019). BCL-2 family protein BOK is a positive regulator of uridine metabolism in mammals. PNAS. https://www.pnas.org/content/early/2019/07/15/1904523116

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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