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Los científicos descubren cómo se presenta la resistencia al fluorouracil de la droga 5 de la quimioterapia

Los investigadores australianos han abierto el misterio en cuanto a porqué la droga 5-Fluorouracil (5-FU) de la quimioterapia no es efectiva en tratar ciertos cánceres y han demandado una ruptura en reforzar su eficacia. La investigación podría potencialmente llevar a un prueba de laboratorio que podría señalar por medio de una bandera encima de resistencia a la droga y de tal modo reducir tratamientos de quimioterapia innecesarios.

“Ahora estamos trabajando para desarrollar una droga que haga 5-FU efectivo en los cánceres previamente resistentes al tratamiento,” decimos al profesor adjunto Puthalakath de la universidad de Trobe del La.

Goteo de la quimioterapiaNumstocker | Shutterstock

¿Cuál es 5-Fluorouracil?

El Fluorouracil es uno de los tratamientos de quimioterapia más ampliamente utilizados para muchos tipos de cáncer incluyendo cáncer de pecho, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer de estómago, y algunos cánceres de piel.

Es uno de un grupo de drogas designadas los antimetabolitas, las moléculas que son similares a ésas naturales en la carrocería, solamente ligeramente diferente en estructura. Esta diferencia permite a los antimetabolitas romper la función de células cancerosas evitando que la fabricación y reparen de la DNA que necesitan para crecer y para proliferar.

El Fluorouracil es administrado en la circulación sanguínea por un goteo aplicado a la arma o a la mano, o usando una bomba que una persona las continúa durante varios días. La droga está también disponible bajo la forma de ungüento tópico que pueda ser aplicado para el tratamiento del cáncer de piel.

Los efectos secundarios comunes del tratamiento cuando es administrada por el goteo o la bomba incluyen:

  • Baja del apetito
  • Fatiga y debilidad
  • Magullando, hemorragias nasales, gomas que sangran
  • Náusea y/o el vomitar
  • Diarrea
  • Pelo de reducción
  • Disnea
  • Riesgo creciente de infección
  • Concentración creciente del ácido úrico de la sangre
  • Arritmia
  • Dolores y úlceras de la boca

Cuando está utilizado como ungüento tópico para el cáncer de piel, el fluorouracil no acciona los efectos secundarios usuales, sino que puede irritar e inflamar temporalmente las áreas de la piel que se aplica a.

El problema de la resistencia

Aunque 5-Fluorouracil haya sido un arma importante en luchar muchos cánceres y esté en el filete modelo (WHO) de la Organización Mundial de la Salud del remedio esencial, la resistencia es común. Esta resistencia detectada representa un problema grave - ocurre por la mitad hasta de pacientes con el cáncer colorrectal que se ha extendido, por ejemplo.

Destapadura de la resistencia subyacente del mecanismo

Ahora, por primera vez, Puthalakath ha explicado el mecanismo exacto por el cual esta resistencia a la droga se convierte. Él dice que la resistencia está conectada a la desactivación de una proteína pequeño-entendida llamada “BOK” (el asesino ovárico relacionado Bcl-2).

Según Puthalakath, los investigadores han sido curiosos sobre la función de esta proteína por décadas, con muchos convencidos que su papel es redundante. Sin embargo, Puthalakath dice que él ha creído siempre que la naturaleza conserva las proteínas por una razón:

Nuestra investigación muestra lazos de BOK con una enzima llamada UMPS, aumentando la capacidad de las células de proliferar. Sin BOK, las células luchan para sintetizar la DNA, y no pueden proliferar. La misma enzima es también responsable de convertir 5-FU en su forma tóxica en cáncer. Por lo tanto, para evitar la toxicidad 5-FU's, las células cancerosas apagan BOK.”

Puthalakath

Con desactivar BOK, las células cancerosas después hacen inactivas, absorben menos fluorouracil y hacen resistentes a la quimioterapia. Esto les permite sobrevivir el tratamiento antes de que se transformen para hacer aún más agresiva.

Organoids cada vez mayor a probar para la resistencia 5-FU/la sensibilidad

Para el estudio, que fueron financiados por la universidad de Trobe del La y el National Science Foundation suizo, Puthalakath y los colegas desarrolló culturas organoides usando las muestras recogidas de los pacientes con el cáncer rectal y peritoneal que experimentaban cirugía en el centro del cáncer de Peter MacCallum. Los organoids fueron probados para la resistencia 5-FU y la sensibilidad tan pronto como hubieran sido crecidos en cultura.

La presencia o la ausencia de BOK determina resistencia

Según lo denunciado recientemente en los procedimientos de la National Academy of Sciences (PNAS), los investigadores encontraron que la proteína de BOK estaba presente entre los pacientes que respondieron a 5-FU, pero no presente entre los que no pudieron responder.  

las variedades de células Bok-deficientes eran resistentes a 5-FU y la hacia abajo-regla de Bok era una característica dominante de las variedades de células y de los tejidos colorrectales primarios del tumor que eran resistentes a 5-FU.

Los resultados también mostraron ese metabolismo afectado Bok del nucleótido en una manera que reguló los niveles del supresor p53 del tumor y de proliferación celular.

Esto muestra que sin presente de BOK, no hay punto tentativa utilizar 5-FU como tratamiento de quimioterapia efectivo. En la comprensión de la ciencia detrás de la resistencia de la quimioterapia, pensamos que hemos encontrado el “talón de Aquiles” del cáncer y éste tiene implicaciones importantes para el revelado futuro de la droga.”

Ahora equipan a los investigadores del conocimiento que BOK es necesario para que 5-FU sea efectivo, ellos pueden comenzar a trabajar en desarrollar una droga que supere el problema de la resistencia.

Hay también la posibilidad de desarrollar una prueba que señale por medio de una bandera encima de resistencia para no tener que administrar pacientes la droga antes de descubrir independientemente de si la droga será efectiva, de tal modo evitando tratamientos de quimioterapia innecesarios.

Nuestros resultados tienen implicaciones para desarrollar Bok como biomarker para la resistencia 5-FU y para el revelado del mimetics de BOK para sensibilizar los cánceres 5-FU-resistant.”

Journal reference:

Srivastava, R., et al. (2019). BCL-2 family protein BOK is a positive regulator of uridine metabolism in mammals. PNAS. https://www.pnas.org/content/early/2019/07/15/1904523116

Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally has a Bachelor's Degree in Biomedical Sciences (B.Sc.). She is a specialist in reviewing and summarising the latest findings across all areas of medicine covered in major, high-impact, world-leading international medical journals, international press conferences and bulletins from governmental agencies and regulatory bodies. At News-Medical, Sally generates daily news features, life science articles and interview coverage.

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