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Os sinais imunes defeituosos podiam ser a base de alguns tipos de doença cardíaca fatal

O coração humano

Os pesquisadores de John Hopkins vieram acima com evidência emocionante que confirma o papel da sinalização imune anormal em alguns tipos de doença cardíaca inflamatório.

A pesquisa foi publicada recentemente nos relatórios da pilha do jornal. Em resumo, mostra que entre os dois tipos de pilhas inflamatórios chamou monocytes encontrados na inflamação do coração (myocarditis), o cytokine IL-17A inibe a diferenciação normal do tipo de Ly6Clo em macrófagos.

Isto, por sua vez, promove scarring, enfraquecer-se, e dilatação fibrosos do coração (chamado cardiomiopatia dilatada ou DCM), conduzindo à parada cardíaca eventual.

O Myocarditis afecta pelo menos 1,5 milhões de pessoas um o ano e quase 10-16% dele desenvolvem DCM. Não há nenhuma maneira de identificar presentemente pacientes em risco de DCM. Contudo, obstruir IL-17A durante o myocarditis podia eficazmente impedir DCM.

A pesquisa precedente mostrou que IL-17A é um cytokine produzido em resposta à inflamação cardíaca. Provoca a liberação de um factor do fibroblasto que perturbe o balanço normal de dois tipos de monocytes no coração: Ly6Chi que promove a inflamação, e Ly6Clo que a inibe.

Um número excessivo de monocytes de Ly6Chi sobre pilhas de Ly6Clo promove DCM. Os macrófagos de Ly6Clo expressam mais genes de MHC II, que são associados com o processamento do antígeno da classe II. Estas pilhas ajudam em resolver dano inflamatório e jogam um papel anti-inflamatório.

Os fibroblasto colagénio-estão produzindo pilhas no corpo, normalmente responsável para o apoio mecânico e funcional da maioria de órgãos no corpo, e para o reparo esbaforido.

No coração, os fibroblasto são cruciais a formar e a sustentar o formulário e a função do músculo cardíaco ou do miocárdio que actua como as bombas do coração. Igualmente forma o tecido fibroso para substituir myocytes cardíacos inoperantes, como seguindo um cardíaco de ataque.

No estudo actual, os cientistas encontraram que os fibroblasto igualmente regulam a reacção imune durante um episódio da inflamação ou do myocarditis do coração. Isto é interrompido por IL-17A para conduzir à fibrose do coração, uma circunstância onde as pilhas de músculo são substituídas pelo colagénio fibroso. Isto reduz-se bombear a eficiência e pode-se conduzir a DCM.  

Como IL-17A produz este efeito?

Para encontrar, os pesquisadores juntaram-se aos sistemas circulatórios de dois ratos de cada vez formar diversos grupos de ratos coligados. Inocularam então um rato de cada par com myosin cardíaco, uma proteína de músculo do coração, para produzir o myocarditis auto-imune experimental ou o EAM.

Uma vez que o myocarditis se ajustou dentro, examinaram macrófagos dos corações de ambos os ratos. Descobriram que os macrófagos no coração inflamado vieram de ambos os ratos, assim que significa que os macrófagos no myocarditis estão seleccionados da associação de circulação um pouco do que somente aquelas que residem no coração.

No passo seguinte, co-cultivaram os monocytes de Ly6Clo e de Ly6Chi tomados do baço de um rato com os fibroblasto extraídos do coração do outro rato. Observaram a diferenciação de quase todos os monocytes de Ly6Chi em macrófagos dentro de 40 horas, mas a diferenciação de um terço de pilhas de Ly6Clo tomou 160 horas.

Nem tipo diferenciado ou sobrevivido para por muito tempo na ausência dos fibroblasto cardíacos. Isto mostra o papel jogado na diferenciação do monocyte pelos cytokines e pelos outros produtos químicos liberados por fibroblasto cardíacos, apesar de sua fonte.

Cultivaram então ambos os tipos de monocytes em uns tubos de ensaio com os fibroblasto cardíacos, unstimulated ou após ter estimulado os com IL-17A, e encontraram que no segundo grupo, os monocytes de Ly6Clo permaneceram completamente não diferenciados após aproximadamente uma semana, quando o outro tipo era não afectado.

Isto foi repetido em animais vivos, com injecções de cada tipo de monocyte separada nos corações dos ratos EAM-afetados que são sabidos para ter IL-17A em níveis elevados. O mesmo teste padrão foi confirmado.

Nos ratos do KO de IL-17A, contudo, ambos os tipos de monocytes submeteram-se à diferenciação normal.

É conhecido que os fibroblasto estimulados IL-17A produzem uma proteína chamada GM-CSF (factor de estimulação da colônia do macrófago do granulocyte) que provoca a inflamação. Esta molécula foi encontrada para ser o mecanismo por que IL-17A produz seu efeito. Isto era misturando os anticorpos anti-GM-CSF com o IL-17A, os fibroblasto cardíacos e o Ly6Clo, que conduziram à diferenciação normal que está sendo restaurada.

Embora IL-17A não impediu a diferenciação do monocyte de Ly6Chi, o Ly6Chi monocyte-derivou macrófagos mostrou níveis inferiores de uma enzima chamada quinase mielóide-epitelial-reprodutiva da tirosina, ou MerTK, produzido nos receptors de superfície. Esta enzima é crucial a dirigir a fagocitose de pilhas inoperantes do coração depois de ferimento ou da doença.

Quando é demasiado baixa, este processo sofre, e as toxinas da causa inoperante das pilhas atrasaram a recuperação da inflamação que pode predispr a DCM. os Auto-antígenos podem ser expor que promovem dano auto-imune ao músculo de coração.

Os pacientes humanos com myocarditis foram encontrados para ter níveis reduzidos de MerTK do que aqueles com isquemia do coração. Isto poderia significar que a equipe descobriu um biomarker que poderia distinguir o myocarditis da isquemia, duas clìnica circunstâncias similares.  Contudo, uma pesquisa mais adicional será necessário confirmar os resultados do estudo.  

Journal reference:

Hou X., et al., (2019). The Cardiac Microenvironment Instructs Divergent Monocyte Fates and Functions in Myocarditis. Cell Reports. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.06.007

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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