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La terapia di combinazione ha potuto essere un trattamento di promessa per la leucemia linfoblastica acuta della tardi-fase

La leucemia linfoblastica acuta rappresenta uno in cinque leucemie adulte ed è il cancro pediatrico più comune negli Stati Uniti. Mentre le nuove terapie immuni hanno contribuito a migliorare i tassi di sopravvivenza, alcuni pazienti sono insensibili ai regimi terapeutici attuali. Inoltre, le tossicità relazionate con la droga e la farmacoresistenza sono sfrenate per questi pazienti, stimolando un bisogno urgente per le nuove opzioni di terapia.

I ricercatori dalla scuola di medicina di Case Western Reserve University hanno sviluppato un nuovo regime terapeutico di combinazione che migliora la capacità del sistema immunitario di uccidere le leucemie che non reagiscono ai trattamenti standard. Il regime include un anticorpo terapeutico destinato per estrarre le celle immuni dell'uccisore naturale alle cellule tumorali. L'anticorpo fissato specificamente alle cellule tumorali linfoblastiche acute fin da 30 minuti dopo il trattamento e rimanente fissato per due giorni, servendo da flag attirare le celle immuni dell'uccisore naturale. I ricercatori potevano massimizzare l'efficacia dell'anticorpo aggiungendo un secondo, molecola antitumorale al regime.

I risultati hanno pubblicato nel Cancro la ricerca nell'immunologia che descrive come i attaches dell'anticorpo ad una proteina specifica sulla superficie delle celle acute di leucemia linfoblastica (fattore d'attivazione delle cellule, o di BAFF-R). Una volta che i attaches dell'anticorpo ad una cellula tumorale, celle di uccisore naturali egualmente fissano all'anticorpo ed agli atti di questo anticorpo come le cellule tumorali connettenti di un ponte alle celle di uccisore naturali, in cui ottiene rapidamente di lavorare distruggendo la cellula tumorale. L'anticorpo connette con le celle di uccisore naturali attraverso una seconda proteina trovata comunemente sulle loro superfici (CD16).

I ricercatori, Reshmi Parameswaran, il PhD, assistente universitario nel dipartimento dello studente di MD/PhD e della medicina nel suo laboratorio e nel dipartimento di patologia, Yorleny Vicioso, hanno creato un nuovo modello acuto del mouse di leucemia linfoblastica per lo studio. Hanno usato i modelli con la crescita, cellule tumorali resistenti alla droga del mouse raccolte dai pazienti umani. Poi, hanno verificato i trattamenti nel corso della progressione di malattia--cominciando dall'anticorpo solo.

Se cominciassimo trattare i mouse con l'anticorpo presto durante lo sviluppo di malattia, la leucemia quasi è stata sradicata con questo metodo del trattamento; tuttavia, se il trattamento fosse amministrato tardi quando il tumore aveva coltivato e stabilito il suo proprio microenvironment, l'anticorpo da solo era meno efficace.„

Studioso di Reshmi Parameswaran, di PhD, del membro del centro completo del Cancro di caso e della st un Baldrick

Mentre le cellule tumorali si sviluppano, secernono le molecole che interrompono e confondono le risposte immunitarie naturali dell'organismo. L'area intorno ad un tumore stabilito--il suo circondante “microenvironment„--può contenere le molecole innumerevoli che inibiscono le celle immuni. Il gruppo di Parameswaran ha trovato insolitamente gli alti livelli di una molecola inibitoria chiamata TGF-beta nelle circolazioni sanguigne dei mouse. L'ispezione più ravvicinata ha rivelato che le cellule tumorali erano direttamente secernere TGF-beta, che si è accumulata col passare del tempo nei loro microenvironments come difesa contro le celle di uccisore naturali. TGF-beta nel microenvironment inibisca la capacità delle celle di uccisore naturali di uccidere le cellule tumorali più da mezzo.

“C'era un chiaro effetto negativo del microenvironment del tumore sulla capacità di uccisione delle cellule di uccisore naturali,„ Parameswaran ha detto. “Così, abbiamo aggiunto un TGF-beta inibitore del ricevitore al nostro regime terapeutico dell'anticorpo.„

Facendo uso del loro modello di malattia del mouse, i ricercatori hanno indicato che la combinazione di questi due trattamenti ha migliorato l'uccisione delle celle acute di leucemia linfoblastica--anche se la malattia è stata avanzata. L'anticorpo e il TGF-beta trattamento dell'inibitore del ricevitore hanno aumentato l'attività delle cellule di uccisore naturali contro le cellule tumorali di fino a 35 per cento. I ricercatori hanno confermato l'efficacia della combinazione in mouse iniettati con le celle acute di leucemia linfoblastica da quattro pazienti differenti.

Il trattamento di combinazione potrebbe rappresentare un regime nuovo di promessa per la leucemia linfoblastica acuta della tardi-fase, avvantaggiante specialmente gli adulti che sono insensibili alle opzioni attuali. I dati dal nuovo studio suggeriscono l'anticorpo, che quel fissa a BAFF-R sulle cellule tumorali, potrebbero essere più efficaci in pazienti più anziani.

“Abbiamo esaminato l'espressione di BAFF-R in un piccolo gruppo di 16 pazienti e tutti hanno espresso questo ricevitore. Sta promettendo come un viale terapeutico per la malattia„ Parameswaran della tardi-fase ha detto. I dati dai più grandi insiemi pazienti ci aiuteranno a trarre una conclusione definitiva.„

L'anticorpo di dogana BAFF-R corrente sta provando come terapia per trattare le malattie autoimmuni e l'artrite reumatoide in due test clinici. Il TGF-beta inibitore recentemente è stato provato in un test clinico primo in umano a trattamento a tumori del solido della avanzato-fase. Il nuovo studio del modello del mouse fornisce i dati preclinici critici per supportare la combinazione del trattamento due nelle prove umane, Parameswaran ha detto.

Source:
Journal reference:

Vicioso, Y. et al. (2019) Combination therapy for treating advanced drug-resistant acute lymphoblastic leukemia. Cancer Immunology Research. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-19-0058.