O alvo do Propranolol em tratar a síndrome vascular rara e o hemangioma descobertos

A descoberta de um alvo novo para o propranolol da medicamentação da sangue-pressão pode conduzir à revelação de terapias novas e mais seguras para doenças vasculares, de acordo com os resultados novos publicados no eLife.

As ajudas do estudo igualmente explicam como o propranolol pode encolher tumores benignos nos infantes chamados hemangiomas e aliviar sintomas em alguns indivíduos carregados com uma condição rara chamada o hypotrichosis-lymphedema-telangiectasia e a síndrome renal (HLTRS), que causa um overgrowth de vasos sanguíneos.

A capacidade do Propranolol para obstruir os receptors da adrenalina fez-lhe um essencial do tratamento para a hipertensão e outras condições coração-relacionadas por décadas. Mais recentemente, a droga repurposed para tratar hemangiomas, embora não fosse claro como pode encolher os tumores. Mas por outro lado um paciente adolescente com sintomas raramente suaves de HLTRS, que é causado por mutações em um gene chamou SOX18, foi encontrado. O paciente tem tomado doses altas do propranolol desde uma idade nova para controlar a hipertensão.

Os sintomas mais suaves considerados neste paciente de HLTRS que toma o propranolol levantaram a possibilidade que a droga tem um modo molecular de SOX18-dependent de acção além do que sua actividade deobstrução.”

superintendente de Jeroen autor, aluno de doutoramento, instituto para a ciência biológica molecular, a universidade do Co-chumbo de Queensland, Austrália

Quando um paciente 17 mês-velho em Dubai com HLTRS e uma mutação em SOX18 desenvolveram problemas do coração, seus médicos e pais escolheram tentar o propranolol. Este tratamento resolveu ràpida o problema do coração da criança, mais adicional amparando a ideia que a droga visou SOX18.

A equipe conduziu experiências nas pilhas crescidas no laboratório, e confirmou que o propranolol interfere directamente com a actividade SOX18 impedindo que ligue com outras proteínas SOX18. Uns estudos mais atrasados nos ratos, por meio de que os pesquisadores trataram os ratos oito-dia-velhos que tiveram as mutações SOX18 com propranolol, revelaram que a droga eliminou HLTRS-como o overgrowth de vasos sanguíneos na córnea vista geralmente nos ratos com estas mutações.

Finalmente, uma equipe colaboradora no hospital de crianças de Boston, conduzido por Joyce co-superior Bischoff autor, pilhas tratadas do hemangioma recolheu dos pacientes e crescido no laboratório com propranolol. Encontraram que a acção do SOX18-blocking da droga parou a diferenciação das pilhas do tumor. Especificamente, mostraram esse um componente do propranolol, chamado o enantiomer de R (+), são responsáveis para o efeito de SOX18-blocking, quando sua imagem invertida, enantiomer de S (-), teve somente um efeito fraco.

“Esta descoberta sugere que possa ser possível tratar hemangiomas ou HLTRS usando somente o enantiomer de R (+) do propranolol,” diz autor Mathias co-superior Francois, PhD, professor adjunto no instituto para a ciência biológica molecular na universidade de Queensland. “Isto permitiria umas mais baixas doses da medicamentação ou uma duração mais curto da terapia, e os pacientes frugalmente dos efeitos secundários potenciais relacionaram-se aos betablocantes.”

Além do que a abertura da porta para o tratamento melhorado para o hemangioma ou o HLTRS, a descoberta pode conduzir à revelação de terapias novas para outras circunstâncias que envolvem o crescimento excessivo de pilhas da sangue-embarcação. “Nosso trabalho pode permitir repurposing do enantiomer de R (+) do propranolol como um tratamento para uma escala larga das circunstâncias que incluem desordens vasculares,” conclui Joyce Bischoff, PhD, investigador principal no programa vascular da biologia e professor no departamento da cirurgia no hospital de crianças de Boston e na Faculdade de Medicina de Harvard, Boston, E.U.

Source:
Journal reference:

Overman, J. et al. (2019) R-propranolol is a small molecule inhibitor of the SOX18 transcription factor in a rare vascular syndrome and hemangioma. eLife. doi.org/10.7554/eLife.43026.