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La tecnologia innovatrice ha potuto trattare il cancro più selettivamente e efficacemente

Trattando cancro più selettivamente e più efficacemente - questo potrebbe essere raggiunto con una tecnologia innovatrice sviluppata dai gruppi dei ricercatori al für Molekulare Pharmakologie e (FMP) Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) di Leibniz-Forschungsinstitut. Il trattamento trasforma le proteine e gli anticorpi nei trasportatori stabili e altamente funzionali della droga, con cui le celle del tumore possono essere individuate ed uccise.

La chemioterapia classica per il trattamento di cancro è basata sulle sostanze tossiche che sono particolarmente efficaci per rapido la divisione delle celle. Tuttavia, poiché il tessuto sano egualmente dipende da divisione cellulare, il trattamento con le sostanze chemioterapeutiche è accompagnato spesso dagli effetti secondari severi. Una dose sufficiente completamente per eliminare il tumore, in molti casi sarebbe troppo tossica per amministrare ad una persona malata. Con gli approcci più moderni, ora è possibile trasportare gli agenti attivi (droghe) nell'organismo selettivamente al sito di atto, per esempio collegando una droga con un anticorpo che può differenziare le cellule tumorali dal tessuto sano attraverso i cambiamenti sulla superficie della cella. Cinque tali coniugati della droga dell'anticorpo (ADCs) sono già sul servizio.

Tuttavia, questi ADC perdono una grande parte del loro “carico tossico„ in viaggio alla cellula tumorale. Le sostanze (droghe) sono scaricate nella circolazione sanguigna e negli effetti secondari pericolosi possono accadere. Un collegamento stabile fra la droga e l'anticorpo quindi sarebbe altamente desiderabile. Ciò è precisamente che cosa i ricercatori - un gruppo piombo dal professor Christian Hackenberger dal FMP e dal professor Heinrich Leonhardt dal LMU Biocenter - messi a fuoco sopra. I loro risultati sono stati pubblicati nel giornale prestigioso “Angewandte Chemie„: In due articoli consecutivi, l'elaborazione dei metodi e l'applicazione di questi metodi al trasporto selettivo della droga sono presentate.

I nuovi trasportatori della droga permettono alle dosi più basse ed agli effetti secondari meno severi

“Abbiamo sviluppato una tecnologia innovatrice di cui permette di collegare più facilmente le proteine e gli anticorpi indigeni alle molecole complesse, quali le tinture fluorescenti o le droghe e con la migliore stabilità che mai prima,„ rapporti Marc-André Kasper, un ricercatore nel gruppo di Hackenberger del cristiano. I ricercatori hanno scoperto i beni eccezionali dei composti insaturi del fosforo (v) ed hanno approfittato di quelli. Questi phosphonamidates connettono una modifica desiderata - per esempio, un agente di Cancro-combattimento - esclusivamente alla cisteina dell'amminoacido, in una proteina o in un anticorpo. Poiché la cisteina è un amminoacido d'avvenimento naturale molto raro, il numero delle modifiche per proteina può essere gestito abbastanza efficacemente, che è essenziale per la costruzione dei coniugati della droga. Inoltre, i phosphonamidates possono essere compresi facilmente nei composti chimici complessi. “Il più grande risultato di nuovo metodo, tuttavia, è che l'obbligazione risultante è egualmente stabile durante la circolazione sanguigna,„ dice Marc-André Kasper. Gli ADC che sono sul servizio non possono raggiungere questo.

Per esaminare l'applicabilità sulla consegna mirata a della droga, i ricercatori hanno paragonato la loro tecnologia direttamente all'ADC approvato dalla FDA, Adcetris®. Il farmaco è stato ricreato precisamente quanto possibile con lo stessi anticorpo ed agente attivo, la sola differenza era che il legame innovatore del phosphonamidate è stato usato. Una volta applicati al siero di sangue, i ricercatori hanno osservato che il loro ADC modificato ha perso significativamente meno principio attivo durante i giorni. Egualmente hanno utilizzato la nuova tecnologia negli esperimenti con i mouse per combattere il linfoma di Hodgkin. Il preparato dimostrato essere più efficace del farmaco convenzionale. “Dai nostri risultati, concludiamo che i trasportatori phosphonamidate-collegati della droga possono essere amministrati nelle dosi più basse e che gli effetti secondari possono più ulteriormente essere diminuiti. Così la tecnologia ha grande potenziale di sostituire i metodi correnti per sviluppare più efficace ed ADC più sicuri in futuro,„ dice il cristiano Hackenberger della guida del gruppo di FMP.

Al punto seguente, i gruppi di ricerca continueranno i loro sforzi nello sviluppo degli ADC basati sui phosphonamidates. Gli studi preclinici, che sono essenziali per il trattamento dei pazienti, sono già in corso. In questo senso, lo start-up di promessa Tubulis, che ha ricevuto l'anno scorso premiato Start-Up di Leibniz, funziona come piattaforma affinchè ulteriore sviluppo commercializzi la scadenza.

Source:
Journal references:

Kasper, M. et al. (2019) Cysteine Selective Phosphonamidate Electrophiles for Modular Protein Bioconjugations. Angewandt Chemie. doi.org/10.1002/anie.201814715

Kasper, M. et al. (2019) Ethynylphosphonamidates for the rapid and cysteine selective generation of efficacious Antibody-Drug-Conjugates. Angewandt Chemie. doi.org/10.1002/anie.201904193