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A tecnologia inovativa podia tratar o cancro mais selectivamente e eficazmente

Tratando o cancro mais selectivamente e mais eficazmente - isto poderia ser conseguido com uma tecnologia inovativa desenvolvida por equipes dos pesquisadores no für Molekulare Pharmakologie e (FMP) Ludwig-Maximilians-Universität München de Leibniz-Forschungsinstitut (LMU). O processo transforma proteínas e anticorpos nos transportadores estáveis, altamente funcionais da droga, com que as pilhas do tumor podem ser detectadas e matado.

A quimioterapia clássica para o tratamento do cancro é baseada nas substâncias tóxicas que são particularmente eficazes para ràpida dividir pilhas. Contudo, desde que o tecido saudável igualmente depende da divisão de pilha, o tratamento com substâncias quimioterapêuticas é acompanhado frequentemente dos efeitos secundários severos. Uma dose suficiente para remover completamente o tumor, seria em muitos casos demasiado tóxica administrar a uma pessoa doente. Com aproximações mais modernas, é agora possível transportar agentes activos (drogas) no corpo selectivamente ao local da acção, por exemplo ligando uma droga com um anticorpo que possa diferenciar células cancerosas do tecido saudável através das mudanças na superfície da pilha. Cinco tais conjugado da droga do anticorpo (ADCs) estão já no mercado.

Contudo, estes CAD perdem uma grande parte de sua “carga tóxica” a caminho à célula cancerosa. As substâncias (drogas) são liberadas na circulação sanguínea e nos efeitos secundários perigosos podem ocorrer. Uma relação estável entre a droga e o anticorpo seria conseqüentemente altamente desejável. Este é precisamente que os pesquisadores - uma equipe conduziu pelo professor Cristão Hackenberger do FMP e pelo professor Heinrich Leonhardt do LMU Biocenter - focalizados sobre. Seus resultados foram publicados no jornal prestigioso “Angewandte Chemie”: Em dois artigos consecutivos, a revelação dos métodos e a aplicação destes métodos ao transporte selectivo da droga são apresentadas.

Os transportadores novos da droga permitem umas mais baixas doses e efeitos secundários menos severos

“Nós desenvolvemos uma tecnologia inovativa de que tornasse possível ligar mais facilmente proteínas e anticorpos nativos às moléculas complexas, tais como tinturas fluorescentes ou drogas e com a melhor estabilidade do que nunca antes,” relatórios Marc-André Kasper, um pesquisador no grupo de Hackenberger do cristão. Os pesquisadores descobriram as propriedades proeminentes de compostos não saturados do fósforo (v) e aproveitaram-se daqueles. Estes phosphonamidates conectam uma alteração desejada - por exemplo, um agente cancro-de combate - exclusivamente ao cysteine do ácido aminado, em uma proteína ou em um anticorpo. Desde que o cysteine é um ácido aminado de ocorrência natural muito raro, o número de alterações pela proteína pode ser controlado bastante eficazmente, que é essencial para a construção de conjugado da droga. Além, os phosphonamidates podem facilmente ser incorporados em compostos químicos complexos. “A grande realização do método novo, contudo, é que a ligação resultante é igualmente estável durante a circulação sanguínea,” diz Marc-André Kasper. Os CAD que estão no mercado não podem conseguir este.

Para testar a aplicabilidade na entrega visada da droga, os pesquisadores compararam sua tecnologia directamente com o CAD aprovado pelo FDA, Adcetris®. A medicamentação foi recreada tão precisamente quanto possível com o mesmos anticorpo e agente activo, a única diferença era que o enlace inovativo do phosphonamidate estêve usado. Quando aplicados ao soro de sangue, os pesquisadores observaram que seu CAD alterado perdeu o ingrediente significativamente menos activo durante dias. Igualmente usaram a nova tecnologia nas experiências com ratos para combater o linfoma de Hodgkin. A preparação provada ser mais eficaz do que a medicamentação convencional. “De nossos resultados, nós concluímos que os transportadores phosphonamidate-ligados da droga podem ser administrados em umas mais baixas doses, e que os efeitos secundários podem mais ser reduzidos. Assim a tecnologia tem o grande potencial substituir métodos actuais a fim desenvolver mais eficaz e CAD mais seguros no futuro,” diz o cristão Hackenberger do líder do grupo de FMP.

No passo seguinte, os grupos de investigação continuarão seus esforços na revelação dos CAD baseados em phosphonamidates. Os estudos pré-clínicos, que são essenciais para o tratamento dos pacientes, são já correntes. A este respeito, a empresa start-up prometedora Tubulis, que foi concedida o ano passado premiado Start-Up de Leibniz, funciona como uma plataforma para que a revelação mais adicional introduza no mercado a maturidade.

Source:
Journal references:

Kasper, M. et al. (2019) Cysteine Selective Phosphonamidate Electrophiles for Modular Protein Bioconjugations. Angewandt Chemie. doi.org/10.1002/anie.201814715

Kasper, M. et al. (2019) Ethynylphosphonamidates for the rapid and cysteine selective generation of efficacious Antibody-Drug-Conjugates. Angewandt Chemie. doi.org/10.1002/anie.201904193