L'étude indique le point faible des virus de Lassa

Car la manifestation de cette année de la fièvre de Lassa au Nigéria baisse finalement, tout le comptage est venu à plus de 600 gens infectés, un quart d'entre eux des morts. Les milliers de plus meurent tous les ans, uncounted dans les villages ruraux dans l'ensemble de l'Afrique de l'ouest. Avec une onde annuelle des infections et des souches virales neuves apparaissant, il n'a jamais été plus important de comprendre les caractéristiques d'une réaction immunitaire grand protectrice afin de développer des traitements efficaces, ou améliorez encore, un vaccin.

Une étude neuve, des publiées pendant le 8 août 2019, l'édition de la cellule par une équipe de recherche aboutie par l'instructeur Kathryn Hastie, le Ph.D., et le professeur Bruyère Ollmann Saphire, Ph.D., à l'institut de La Jolla pour l'immunologie (LJI), recensé et alors inverse ont conçu les propriétés moléculaires partagées par les anticorps qui sont particulièrement efficaces à inactiver ou à « neutraliser » le virus. Les découvertes de l'équipe ont également indiqué cela que la plupart des anticorps de neutralisation grippent au même endroit sur la surface du virus de Lassa, fournissant un plan pour le modèle vaccinique rationnel.

La beauté de la biologie structurelle est qu'elle te donne la capacité de disséquer les petits groupes moléculaires à la haute résolution pour expliquer avec précision comment quelque chose fonctionne. Une fois que vous faites, vous avez un modèle pour concevoir l'immunotherapeutics efficace ou un vaccin qui obtient la réaction immunitaire désirée. »

Saphir d'Ollmann, Immunologue structurel, institut de La Jolla pour l'immunologie

Recensé il y a 50 ans et nommé pour la ville au Nigéria où les premiers cas connus survenus, virus de Lassa est endémique en Afrique de l'ouest où il infecte des centaines de milliers de gens chaque année. Pour la majorité de gens infectés, les sympt40mes sont doux et l'infection va en grande partie non disgnostiqué. Mais dans 20 pour cent de patients, la maladie entraîne plus de maladie grave comprenant les sympt40mes et l'hémorragie neurologiques, qui peuvent avoir comme conséquence l'échec et la mort de multi-organe.

Un virus trompeusement simple, Lassa transporte seulement quatre gènes et manifeste une protéine unique, la soi-disant glycoprotéine, sur sa surface. La glycoprotéine extérieure est essentielle pour la pièce d'assemblage et l'entrée du virus de Lassa dans des cellules. « Puisque c'est la seule chose que le système immunitaire voit, c'est l'objectif principal pour les anticorps qui évitent le viral infection, » dit Hastie, qui a résolu la structure de la glycoprotéine de Lassa dans un effort d'inauguration il y a seulement deux ans. Depuis lors, la version de glycoprotéine conçue par les paires est devenue la norme internationale pour les vaccins de contrôle de candidat.

Pour l'étude actuelle, Hastie comparé la structure de trois anticorps de neutralisation différents de pouvoir variable ; haut, modéré et inférieur ; limite à la glycoprotéine. Côte à côte la comparaison a mis en valeur les résidus d'acide aminé spécifique qui pilotent le pouvoir élevé et ont permis aux anticorps médiocres de précision-technicien de chercheurs de les transformer en hautement les efficaces.

« Étions non seulement nous capables augmenter le pouvoir de l'anticorps, que les moyens que vous pouvez livrer beaucoup moins d'anticorps, nous pouvaient également effectuer lui à carter-Lassa. Il peut heurter chaque lignée de virus de Lassa caractérisée jusqu'ici, » dit Hastie.

Mais peu de gens naturellement infectés produisent des anticorps de neutralisation et les efforts vacciniques actuels se concentrent sur obtenir l'immunité à cellule T. « Historiquement, les chercheurs ont constaté que le développement des anticorps n'est pas une bonne corrélation de la protection dans des infections naturelles de Lassa, » dit Hastie. « Il est réellement très difficile d'induire les anticorps de neutralisation. »

La deuxième partie de l'étude explique pourquoi.

Avant que les cellules de B puissent lancer une véritable réaction des anticorps contre les agents pathogènes de envahissement, leurs ancêtres ont pour subir un procédé de maturation fortement orchestré et multipas. Souvent comparé à une lutte darwinienne miniaturisée pour la survie, ce procédé introduit sélecteur la prolifération des cellules qui produisent des anticorps de haut-affinité et sarcle à l'extérieur ceux qui produisent moins les efficaces. Les survivants subissent les ronds successifs du soi-disant hypermutation et choix somatiques, ayant pour résultat de meilleurs et meilleurs anticorps pendant une réaction immunitaire.

Hastie et ses collègues ont constaté que faute de hypermutation somatique, les anticorps tôt identifiant la glycoprotéine extérieure de Lassa n'ont pas le haut assez d'affinité pour pousser quelques réseaux de sucre à l'écart qui bloquent l'accès à l'accepteur des anticorps. Quand ils ont retiré les réseaux de sucre, les anticorps d'affinité inférieurs pourraient gripper et ont seulement eu besoin de quelques hypermutations pour obtenir davantage à la neutralisation.

« Utilisant ces structures, nous pouvions recenser que les parties de la glycoprotéine gênent réellement le développement précoce d'anticorps, » dit Hastie. « Il nous a permis de renoncer le système immunitaire à une patte en ouvrant une glycoprotéine qui pourrait être meilleure à induire ces anticorps tôt pour commencer le procédé de hypermutation. Quand ils rencontrent le virus indigène ils ont accumulé assez de mutations pour gripper assez fortement pour déplacer les glycans. »

Ce genre d'information est crucialement important pour des efforts vacciniques internationaux actuel en cours par la coalition pour les innovations épidémiques d'état de préparation (CEPI), qui a effectué à la fièvre de Lassa une maladie prioritaire, et on d'autres.

Source:
Journal reference:

Hastie, K.M. et al. (2019) Convergent Structures Illuminate Features for Germline Antibody Binding and Pan-Lassa Virus Neutralization. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.020.