Lo studio rivela il punto molle dei virus di Lassa

Poichè lo scoppio di quest'anno della febbre di Lassa in Nigeria definitivo sta rifluendo, il controllo totale è venuto a più di 600 genti infettate, un quarto di loro morti. Migliaia più muoiono ogni anno, innumerevole in villaggi rurali in tutto l'Africa occidentale. Con un'onda annuale delle infezioni e di nuovi sforzi virali che emergono, non è stato mai più importante capire le caratteristiche di una risposta immunitaria largamente protettiva per sviluppare gli efficaci trattamenti, o migliori ancora, un vaccino.

Un nuovo studio, pubblicato nell'emissione dell'8 agosto 2019 della cella da un gruppo dei ricercatori piombo dall'istruttore Kathryn Hastie, dal Ph.D. e dal professor Erica Ollmann Saphire, Ph.D., all'istituto di La Jolla per l'immunologia (LJI), identificato e poi l'inverso ha costruito i beni molecolari compartecipi dagli anticorpi che sono particolarmente efficienti all'inattivazione o “a neutralizzare„ del virus. I risultati del gruppo egualmente hanno rivelato quello che la maggior parte dei anticorpi di neutralizzazione legano allo stesso punto sulla superficie del virus di Lassa, fornente una mappa per la progettazione vaccino razionale.

La bellezza di biologia strutturale è che vi dà la capacità di dividere i dettagli molecolari all'alta risoluzione per spiegare precisamente come qualcosa funziona. Una volta che fate, avete una cianografia per costruire il immunotherapeutics potente o un vaccino che suscita la risposta immunitaria desiderata.„

Zaffiro di Ollmann, immunologo strutturale, istituto di La Jolla per immunologia

Identificato 50 anni fa e nominato per la città in Nigeria in cui i primi casi conosciuti emersi, virus di Lassa è endemici in Africa occidentale in cui infetta le centinaia di migliaia di gente ogni anno. Per la maggior parte della gente infettata, i sintomi sono delicati e l'infezione principalmente va undiagnosed. Ma in 20 per cento dei pazienti, la malattia causa una malattia più seria compreso i sintomi e l'emorragia neurologici, che possono provocare l'errore e la morte dell'multi-organo.

Un virus ingannevolmente semplice, Lassa porta soltanto quattro geni e video una singola proteina, la cosiddetta glicoproteina, sulla sua superficie. La glicoproteina di superficie è cruciale per il collegamento e l'entrata del virus di Lassa nelle celle. “Poiché è la sola cosa che il sistema immunitario vede, è l'obiettivo principale per gli anticorpi che impediscono l'infezione virale,„ dice Hastie, che ha risolto la struttura della glicoproteina di Lassa in uno sforzo approfondito soltanto due anni fa. Da allora, la versione della glicoproteina costruita dalle paia si è trasformata nella norma internazionale per i vaccini difficili del candidato.

Per lo studio corrente, Hastie ha confrontato la struttura di tre anticorpi di neutralizzazione differenti della potenza variante; alto, moderato e basso; limite alla glicoproteina. Il confronto ha evidenziato parallelamente i residui specifici dell'amminoacido che determinano l'alta potenza ed hanno permesso agli anticorpi mediocri dell'precisione-ingegnere dei ricercatori di trasformarli in quei altamente efficaci.

“Non solo eravamo capaci di aumentare la potenza dell'anticorpo, che i mezzi che potete consegnare molto meno anticorpo, noi potevano egualmente rendergli pan--Lassa. Può colpire ogni stirpe del virus di Lassa caratterizzato finora,„ dice Hastie.

Ma poca gente naturalmente infettata genera gli anticorpi di neutralizzazione e gli sforzi vaccino correnti mettono a fuoco su suscitamento dell'immunità a cellula T. “Storicamente, i ricercatori hanno trovato che lo sviluppo degli anticorpi non è una buona componente della protezione nelle infezioni naturali di Lassa,„ dice Hastie. “È realmente molto difficile da indurre gli anticorpi di neutralizzazione.„

La seconda parte dello studio spiega perché.

Prima che i linfociti B possano lanciare una risposta completa dell'anticorpo contro gli agenti patogeni d'invasione, i loro progenitori hanno subire un trattamento di maturazione strettamente orchestrato e a più gradi. Confrontato spesso ad una lotta darwiniana miniaturizzata per la sopravvivenza, questo trattamento promuove selettivamente la proliferazione delle celle che producono gli anticorpi di alto-affinità e diserba fuori quelli che producono quei meno potenti. I superstiti subiscono i giri successivi di cosiddetti hypermutation e selezione somatici, con conseguente migliori e migliori anticorpi nel corso di una risposta immunitaria.

Hastie ed i suoi colleghi hanno trovato che in assenza del hypermutation somatico, gli anticorpi in anticipo che riconoscono la glicoproteina di superficie di Lassa non hanno su abbastanza affinità per spingere una coppia di catene dello zucchero allontanato che bloccano l'accesso alla sede del legame degli anticorpi. Quando hanno eliminato le catene dello zucchero, gli anticorpi di affinità bassi potrebbero legare e soltanto hanno avuto bisogno di alcuni hypermutations di ottenere più ulteriormente a neutralizzazione.

“Facendo uso di queste strutture, potevamo identificare che le parti della glicoproteina realmente stanno ostacolando lo sviluppo iniziale dell'anticorpo,„ diciamo Hastie. “Ha permesso che noi dessimo al sistema immunitario un vantaggio perfezionamento una glicoproteina che potrebbe essere migliore ad indurre quegli anticorpi in anticipo per iniziare il trattamento di hypermutation. Quando incontrano il virus indigeno hanno sviluppato abbastanza mutazioni per legare abbastanza strettamente per spostare i glycans.„

Questo genere di informazioni è corrente fondamentalmente importante per gli sforzi vaccino internazionali in corso tramite la coalizione per le innovazioni epidemiche di preparazione (CEPI), che ha reso a febbre di Lassa una malattia di priorità e molti altri.

Source:
Journal reference:

Hastie, K.M. et al. (2019) Convergent Structures Illuminate Features for Germline Antibody Binding and Pan-Lassa Virus Neutralization. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.020.