O estudo revela o fraquinho dos vírus de Lassa

Porque a manifestação da febre de Lassa deste ano em Nigéria é finalmente vazante, o registro total veio a mais de 600 povos contaminados, um quarto deles mortos. Os milhares mais morrem todos os anos, uncounted em vilas rurais durante todo África ocidental. Com uma onda anual das infecções e das tensões virais novas que emergem, nunca foi mais importante compreender as características de uma resposta imune amplamente protectora a fim desenvolver tratamentos eficazes, ou melhore ainda, uma vacina.

Um estudo novo, publicado na introdução do 8 de agosto de 2019 da pilha por uma equipe dos pesquisadores conduzidos pelo instrutor Kathryn Hastie, Ph.D., e professor Erica Ollmann Saphire, Ph.D., no instituto de La Jolla para a imunologia (LJI), identificado e então reverso projectou as propriedades moleculars compartilhadas pelos anticorpos que são particularmente eficientes em neutralizar ou em “neutralizar” o vírus. Os resultados da equipe igualmente revelaram aquele que a maioria de anticorpos de neutralização ligam ao mesmo ponto na superfície do vírus de Lassa, fornecendo um mapa para o projecto vacinal racional.

A beleza da biologia estrutural é que lhe dá a capacidade para dissecar os detalhes moleculars na alta resolução para explicar precisamente como algo trabalha. Uma vez que você faz, você tem um modelo para projectar o immunotherapeutics poderoso ou uma vacina que induza a resposta imune desejada.”

Saphire de Ollmann, imunologista estrutural, instituto de La Jolla para a imunologia

Identificado 50 anos há e nomeado para a cidade em Nigéria onde os primeiros casos conhecidos colhidos acima, vírus de Lassa são endémicos em África ocidental onde contamina centenas de milhares de pessoas cada ano. Para a maioria de povos contaminados, os sintomas são suaves e a infecção vai na maior parte undiagnosed. Mas em 20 por cento dos pacientes, a doença causa uma doença mais séria que inclui os sintomas e a hemorragia neurológicos, que podem conduzir à falha e à morte do multi-órgão.

Um vírus deceptively simples, Lassa leva somente quatro genes e indica uma única proteína, a glicoproteína assim chamada, em sua superfície. A glicoproteína de superfície é crucial para o acessório e a entrada do vírus de Lassa em pilhas. “Porque é a única coisa que o sistema imunitário considera, é o alvo principal para os anticorpos que impedem a infecção viral,” diz Hastie, que resolveu a estrutura da glicoproteína de Lassa em um esforço inovador somente dois anos há. Desde então, a versão da glicoproteína projetada pelos pares transformou-se o standard internacional para vacinas de teste do candidato.

Para o estudo actual, Hastie comparou a estrutura de três anticorpos de neutralização diferentes da potência de variação; alto, moderado e baixo; limite à glicoproteína. De lado a lado a comparação destacou os resíduos específicos do ácido aminado que conduzem a potência alta e permitiram os anticorpos medíocres do precisão-coordenador dos pesquisadores dos transformar nos altamente eficazes.

“Éramos não somente nós capazes de aumentar a potência do anticorpo, que os meios que você pode entregar muito menos anticorpo, nós podiam igualmente fazer lhe a bandeja-Lassa. Pode bater cada linhagem do vírus de Lassa caracterizada até agora,” diz Hastie.

Mas poucos povos naturalmente contaminados geram anticorpos de neutralização e os esforços vacinais actuais centram-se sobre a indução da imunidade de célula T. “Historicamente, os pesquisadores encontraram que a revelação dos anticorpos não é uma boa correlação da protecção em infecções naturais de Lassa,” dizem Hastie. “É realmente muito difícil induzir anticorpos de neutralização.”

A segunda parte do estudo explica por que.

Antes que as pilhas de B possam lançar uma resposta desenvolvida do anticorpo contra os micróbios patogénicos de invasão, seus ancestral têm submeter-se a um orquestrado firmemente, processo de maturação da multi-etapa. Comparado frequentemente a um esforço darwiniano miniaturizado para a sobrevivência, este processo promove selectivamente a proliferação das pilhas que produzem anticorpos da alto-afinidade e remove ervas daninhas para fora daqueles que produzem o menos poderosos. Os sobreviventes submetem-se a círculos sucessivos de hypermutation e de selecção somáticos assim chamados, tendo por resultado melhores e melhores anticorpos durante uma resposta imune.

Hastie e seus colegas encontraram que na ausência do hypermutation somático, os anticorpos adiantados que reconhecem a glicoproteína de superfície de Lassa não têm altamente bastante afinidade para empurrar um par correntes do açúcar remotos que obstruem o acesso ao local obrigatório dos anticorpos. Quando removeram as correntes do açúcar, os baixos anticorpos de afinidade poderiam ligar e somente necessário alguns hypermutations a obter mais à neutralização.

“Usando estas estruturas, nós podíamos identificar que as partes da glicoproteína estão impedindo realmente a revelação adiantada do anticorpo,” dizemos Hastie. “Permitiu que nós dessem ao sistema imunitário um pé acima crafting uma glicoproteína que pudesse ser melhor em induzir aqueles anticorpos adiantados para começar o processo do hypermutation. Quando encontram o vírus nativo acumularam bastante mutações para ligar firmemente bastante para deslocar os glycans.”

Este tipo da informação é crucial importante para os esforços vacinais internacionais actualmente em curso pela aliança para as inovações epidémicas da prontidão (CEPI), que fez a febre de Lassa uma doença da prioridade, e muitos outro.

Source:
Journal reference:

Hastie, K.M. et al. (2019) Convergent Structures Illuminate Features for Germline Antibody Binding and Pan-Lassa Virus Neutralization. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.020.