El estudio revela el sitio suave de los virus de Lassa

Pues el brote de este año de la fiebre de Lassa en Nigeria finalmente está bajando, la anotación total vino a más de 600 personas infectadas, un cuarto de ellas los muertos. Los millares más mueren cada año, uncounted en pueblos rurales en las Áfricas occidentales. Con una onda anual de las infecciones y de las nuevas deformaciones virales que emergían, nunca ha sido más importante entender las características de una inmunorespuesta ampliamente protectora para desarrollar tratamientos efectivos, o mejore todavía, una vacuna.

Un nuevo estudio, publicado en la aplicación del 8 de agosto de 2019 la célula por personas de los investigadores llevados por el instructor Kathryn Hastie, Ph.D., y profesor Erica Ollmann Saphire, Ph.D., en el instituto de La Jolla para la inmunología (LJI), determinado y entonces marcha atrás dirigió las propiedades moleculares compartidas por los anticuerpos que son determinado eficientes en desactivar o la “neutralización” del virus. Las conclusión de las personas también revelaron eso que la mayoría de los anticuerpos de neutralización atan al mismo sitio en la superficie del virus de Lassa, ofreciendo un mapa para el diseño vaccíneo racional.

La belleza de la biología estructural es que le da la capacidad de disecar a los detalles moleculares en la alta resolución para explicar exacto cómo algo trabaja. Una vez que usted lo hace, usted tiene una heliografía para dirigir immunotherapeutics potente o una vacuna que saque la inmunorespuesta deseada.”

Zafiro de Ollmann, inmunologista estructural, instituto de La Jolla para la inmunología

Determinado hace 50 años y nombrado para la ciudad en Nigeria donde están endémicos los primeros casos sabidos surgidos, virus de Lassa en las Áfricas occidentales en donde infecta a cientos de miles de personas cada año. Para la mayoría de gente infectada, los síntomas son suaves y la infección va sobre todo undiagnosed. Pero en el 20 por ciento de pacientes, la enfermedad causa una enfermedad más seria incluyendo los síntomas y la hemorragia neurológicos, que pueden dar lugar a falla y a muerte del multi-órgano.

Un virus engañoso simple, Lassa lleva solamente cuatro genes y visualiza una única proteína, la supuesta glicoproteína, en su superficie. La glicoproteína superficial es crucial para la agregación y el asiento del virus de Lassa en las células. “Porque es la única cosa que el sistema inmune considera, es el objetivo principal para los anticuerpos que previenen la infección viral,” dice a Hastie, que resolvió la estructura de la glicoproteína de Lassa en un esfuerzo innovador hace solamente dos años. Desde entonces, la versión de la glicoproteína dirigida por los pares se ha convertido en el patrón internacional para las vacunas de prueba del candidato.

Para el estudio actual, Hastie comparó la estructura de tres diversos anticuerpos de neutralización de potencia diversa; alto, moderado e inferior; salto a la glicoproteína. La comparación destacó de lado a lado los residuos específicos del aminoácido que impulsan alta potencia y permitieron a los anticuerpos mediocres del precisión-ingeniero de los investigadores girarlos en los altamente efectivos.

“No sólo estábamos capaces de aumentar la potencia del anticuerpo, que los medios que usted puede entregar mucho menos anticuerpo, nosotros podían también hacer le cubeta-Lassa. Puede pegar cada linaje del virus de Lassa caracterizado hasta ahora,” dice Hastie.

Pero pocas personas naturalmente infectadas generan los anticuerpos de neutralización y los esfuerzos vaccíneos actuales se centran en sacar inmunidad del linfocito T. “Históricamente, los investigadores han encontrado que el revelado de anticuerpos no es un buen correlativo de la protección en las infecciones naturales de Lassa,” dicen Hastie. “Es real muy difícil inducir los anticuerpos de neutralización.”

La segunda parte del estudio explica por qué.

Antes de que las células de B puedan poner en marcha una verdadera reacción del anticuerpo contra patógeno invasores, sus progenitores tienen experimentar un proceso de maduración apretado orquestrado, de varias fases. Comparado a menudo a una lucha darvinista miniaturizada para la supervivencia, este proceso asciende selectivamente la proliferación de las células que producen los anticuerpos de la alto-afinidad y elimina los que produzcan los menos potentes. Los sobrevivientes experimentan cartuchos sucesivos del supuesto hypermutation somático y de la selección, dando por resultado mejores y mejores anticuerpos durante el curso de una inmunorespuesta.

Hastie y sus colegas encontraron que en ausencia del hypermutation somático, los anticuerpos tempranos que reconocen la glicoproteína superficial de Lassa no tienen arriba suficiente afinidad para empujar un par de cadenas del azúcar apartadas que cieguen el acceso al punto de enlace de los anticuerpos. Cuando quitaron las cadenas del azúcar, los anticuerpos de afinidad inferiores podrían atar y necesitaron solamente algunos hypermutations conseguir más lejos a la neutralización.

“Usando estas estructuras, podíamos determinar que las partes de la glicoproteína real están obstaculizando el revelado temprano del anticuerpo,” decimos Hastie. “Permitió diéramos a sistema inmune un tramo hacia arriba haciendo una glicoproteína a mano que pudo ser mejor en inducir a esos anticuerpos tempranos que comiencen el proceso del hypermutation. Cuando encuentran el virus nativo han aumentado suficiente mutaciones para atar apretado bastante para dislocar los glycans.”

Esta clase de información es crucial importante para los esfuerzos vaccíneos internacionales actualmente en curso por la coalición para las innovaciones epidémicas del estado de preparación (CEPI), que ha hecho fiebre de Lassa una enfermedad de la prioridad, y muchas otras.

Source:
Journal reference:

Hastie, K.M. et al. (2019) Convergent Structures Illuminate Features for Germline Antibody Binding and Pan-Lassa Virus Neutralization. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.020.