O método de detecção de célula T novo promete a imunoterapia personalizada para melanoma

Um estudo novo importante mostra que a melhor detecção de célula T é agora tecnologia revolucionária de utilização possível. As pilhas de T são um tipo de linfócito, que pertence por sua vez à família diversa de pilhas imunes. Participam na luta do cancro assim como na maioria outras de respostas imunes. Os estudos recentes demonstraram que compreender e caracterizar os tipos do t cell que jogam um papel em reconhecer células cancerosas são importantes em criar terapias particularizadas para pacientes que sofre de cancro.

O estudo vem da tecnologia da saúde de DTU e da universidade de Jacobs, de Brema, e foi publicado na imunologia da ciência do jornal o 19 de julho de 2019.

Um formulário super-estável novo dos reagentes do tetramer de MHC, desenvolvido por pesquisadores dinamarqueses e alemães, abre uma escala de possibilidades novas para pilhas de T relevantes de monitoração e de seguimento melhoradas da doença durante o processo de desenvolvimento de imunoterapias personalizadas do cancro. Crédito de imagem: DTU
Um formulário super-estável novo dos reagentes do tetramer de MHC, desenvolvido por pesquisadores dinamarqueses e alemães, abre uma escala de possibilidades novas para pilhas de T relevantes de monitoração e de seguimento melhoradas da doença durante o processo de desenvolvimento de imunoterapias personalizadas do cancro. Crédito de imagem: DTU

Os linfócitos de T, ou as pilhas de T como são chamados geralmente, têm a capacidade para seleccionar ambas as pilhas e células cancerosas vírus-contaminadas, e destroem-nos então. Suas capacidades são conseqüentemente cruciais na resposta imune às infecções virais e aos tumores. Quando a imunoterapia é usada para tratar alguns cancros, o alvo é estimular as pilhas de T na circulação do paciente que são específicas ao tumor. Estas pilhas de T tumor-específicas devem ser identificadas e sua contagem ser monitoradas para encontrar como bom o tratamento está trabalhando.

Esta identificação é realizada por uma tintura molecular, chamada um tetramer de MHC. Este composto colorido permite que os cientistas visualizem as pilhas de T específicas para o tumor na pergunta, e contem-nas, em campos microscópicos ou em usar um cytometer do fluxo que permita avaliações da alto-produção.

As proteínas de MHC têm sido sabidas por muito tempo. Estes ajudam pilhas imunes a reconhecer os antígenos específicos que denotam a infecção viral ou o cancro. Isto é devido a um local chamado a fenda peptide-obrigatória que é responsável para anexar um tumor particular ou um peptide viral na superfície da pilha afetada. O complexo do MHC-peptide é identificado então facilmente por um clone específico de pilhas de T, facilitando a eliminação da pilha contaminada ou cancerígeno isso. O peptide anexado é o que estabiliza a molécula de MHC, e sem ela a molécula é intrìnseca instável. É a presença do complexo específico do MHC-peptide que é importante para a activação de pilhas de T específicas também.

Estes complexos do MHC-peptide são comuns a todas as proteínas naturais de MHC. Contudo, até aqui, os tetramers vazios estáveis de MHC não estavam disponíveis, desde que (` peptide-carregado não') a molécula vazia de MHC é degradada demasiado rapidamente para sintetizar no laboratório a toda a extensão significativa, mesmo quando armazenado no frio.

A única maneira para fora era até aqui contratar um fabricante comercial para o processo de produção, que consumiu quatro a seis semanas.

Este atraso podia comprometer fins do prazo urgentes da pesquisa ou o diagnóstico paciente. O estudo actual tratou o este usando um processo novo que envolve a estabilização do bissulfeto (DS) da classe mim as moléculas de MHC que não são anexadas aos peptides virais ou do tumor. Isto permitiu-lhes a revelação de um formulário muito estável dos reagentes do tetramer de MHC.  

A estabilização envolve introduzir uma ligação de bissulfeto entre dois átomos do enxofre em duas hélices separadas, em hélices α1 e α2, perto do bolso de F. Isto permite que todo o peptide seja adicionado imediatamente às moléculas de MHC segundo as exigências do pesquisador, com identidade estrutural completa à molécula peptide-carregada natural, à exceção da ligação de bissulfeto. Desta maneira os pesquisadores tornaram possível acumular uma grande biblioteca de reagentes do MHC-peptide.

Os pesquisadores sintetizaram versões DS-estabilizadas de três moléculas de MHC nesta classe. Durante testes, podiam seleccionar rapidamente as pilhas de T encontradas dentro das melanoma malignos humanas, usando bibliotecas do multimer do peptide DS-HLA-A2. Estas bibliotecas foram construídas por Moritz e outros, e são usadas para seleccionar TCR afinidade-amadurecido para detectar uma reacção cruzada com complexos do auto-peptide-MHC. O alvo da selecção era detectar todas as reacções específicas entre estes pilhas de T e antígenos recentemente emergentes nas pilhas da melanoma.

Os tetramers bissulfeto-estabilizados de MHC são mesmo melhores reagentes de mancha para as pilhas de T antígeno-específicas comparadas ao selvagem-tipo ou às moléculas naturais. Os pesquisadores esperam que sua revelação da classe que vazia estável eu moléculas de MHC no tetramer formo, isso podem imediatamente ser convertidos aos tetramers antígeno-específicos de MHC para detectar um t cell específico em apenas uma etapa, ajudarão este campo a expandir.

Isto ajudará a detectar as pilhas de T que ligam aos antígenos novos gerados por mutações do tumor, assim como os outros antígenos expressados caracterìstica em pilhas humanas da melanoma.

O seno Reker Hadrup do pesquisador do chumbo diz, “a tecnologia abre uma escala de possibilidades novas para seguir pilhas de T relevantes da doença nos pacientes e para manipular pilhas de T para lutar especificamente por exemplo o cancro.” Sente que a proteína estável de MHC poderia ajudar extremamente a um tratamento de célula T personalizado mais adicional com pilhas de T paciente-possuídas que são específicas para seu tumor. Estes serão extraídos do sangue do paciente, para ser activados, e então podem ser usadas para lutar o tumor. Isto é chamado terapia de pilha ativada precisão.

Junto com Sebastian superior Springer autor, Hadrup planeia comercializar e vender este produto inventivo, que está na grande procura pelas empresas que estão explorando formulários novos da imunoterapia usando pilhas de T, ou técnicas diagnósticas novas. A imunoterapia de célula T ativada precisão podia ser contudo uma outra aplicação comercial.

Journal reference:

Empty peptide-receptive MHC class I molecules for efficient detection of antigen-specific T cells, Sunil Kumar Saini, Tripti Tamhane, Raghavendra Anjanappa, Ankur Saikia, Sofie Ramskov, Marco Donia, Inge Marie Svane, Søren Nyboe Jakobsen, Maria Garcia-Alai, Martin Zacharias, Rob Meijers, Sebastian Springer, and Sine Reker Hadrup, Science Immunology  19 Jul 2019: Vol. 4, Issue 37, eaau9039, DOI: 10.1126/sciimmunol.aau9039, https://immunology.sciencemag.org/content/4/37/eaau9039

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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