Gli ingegneri sviluppano il modello del tessuto che imita gli effetti degli beta-amiloidi sulla barriera ematomeningea

le placche dell'Beta-amiloide, i cumuli della proteina che si formano nei cervelli dei pazienti di Alzheimer, interrompono molte funzioni del cervello e possono uccidere i neuroni. Possono anche danneggiare la barriera ematomeningea -- il confine normalmente stretto che impedisce le molecole nocive nella circolazione sanguigna entrare nel cervello.

Gli ingegneri del MIT ora hanno sviluppato un modello del tessuto che imita gli effetti degli beta-amiloidi sulla barriera ematomeningea e gli hanno usato per indicare che questo danno può piombo le molecole quale trombina, un fattore di coagulazione trovato normalmente nella circolazione sanguigna, per entrare nel cervello e per danneggiare supplementare i neuroni di Alzheimer.

Potevamo indicare chiaramente in questo modello che il amiloide-beta secernuto dalle celle del morbo di Alzheimer può realmente alterare la funzione della barriera e quello è alterato una volta, fattori è secernuto nel tessuto cerebrale che può avere effetti contrari su salubrità del neurone. “

Roger Kamm, il Cecil ed il professor distinto verde di IDA di assistenza tecnica meccanica e biologica, MIT

I ricercatori egualmente hanno usato il modello del tessuto per indicare che una droga che ripara la barriera ematomeningea può rallentare la morte delle cellule veduta in neuroni di Alzheimer.

Kamm e Rudolph Tanzi, un professore della neurologia alla facoltà di medicina di Harvard ed al policlinico di Massachusetts, sono gli autori senior dello studio, che compare nella scienza avanzata giornale. Il postdoc Yoojin Shin del MIT è l'autore principale del documento.

Ripartizione della barriera

Le celle del vaso sanguigno che compongono la barriera ematomeningea per avere molte proteine specializzate che le aiutano per formare le giunzioni strette -- strutture cellulari che fungono da forte guarnizione fra le celle.

I pazienti di Alzheimer avvertono spesso il danneggiamento dei vasi sanguigni del cervello causati dalle proteine dell'beta-amiloide, un effetto conosciuto come angiopathy cerebrale dell'amiloide (CAA). È creduto che questo danno permetta che le molecole nocive entrino facilmente nel cervello. Kamm ha deciso di studiare questo fenomeno ed il suo ruolo in Alzheimer, modellando il cervello ed il tessuto del vaso sanguigno su un chip microfluidic.

“Che cosa stavamo provando a fare dall'inizio era genera un modello che potremmo usare per capire le interazioni fra i neuroni del morbo di Alzheimer ed il sistema vascolare del cervello,„ Kamm dice. “Dato il fatto che c'è stato così poco successo in terapeutica di sviluppo che è efficace contro Alzheimer, là è stato l'attenzione aumentata pagata a CAA nel corso degli ultimi due anni.„

Il suo laboratorio ha cominciato a lavorare a questo progetto parecchi anni fa, con i ricercatori a MGH che aveva costruito i neuroni per produrre un gran numero di proteine dell'beta-amiloide, appena come le cellule cerebrali dei pazienti di Alzheimer.

Piombo da Shin, i ricercatori hanno inventato un modo coltivare queste celle in un canale microfluidic, in cui producono e secernono la proteina dell'beta-amiloide. Sullo stesso chip, in un canale parallelo, i ricercatori hanno coltivato le celle endoteliali del cervello, che sono le celle che formano la barriera ematomeningea. Un canale vuoto ha separato i due canali mentre ogni tipo del tessuto si è sviluppato.

Dopo i 10 giorni della crescita delle cellule, i ricercatori hanno aggiunto il collageno al canale centrale che separa i due tipi del tessuto, che hanno permesso che le molecole si diffondessero da un canale all'altro. Hanno trovato che nei tre - sei giorni, le proteine dell'beta-amiloide secernute dai neuroni hanno cominciato a accumularsi nel tessuto endoteliale, che piombo le celle diventare più colanti. Queste celle egualmente hanno mostrato un declino in proteine che giunzioni strette del modulo e un aumento in enzimi che suddividono la matrice extracellulare che normalmente i bordi e supportano i vasi sanguigni.

Come conseguenza di questa ripartizione nella barriera ematomeningea, la trombina poteva passare da sangue che attraversa le imbarcazioni colanti nei neuroni del Alzheimer. Gli eccessivi livelli di trombina possono nuocere ai neuroni e piombo alla morte delle cellule.

“Potevamo dimostrare questa segnalazione bidirezionale fra i tipi delle cellule e realmente solidificare cose che erano state vedute precedentemente negli esperimenti sugli animali, ma riprodurrli in un sistema-modello che possiamo gestire con molto più dettaglio e migliore fedeltà,„ Kamm diciamo.

Tappo delle perdite

I ricercatori poi hanno deciso di provare due droghe che precedentemente sono state indicate per solidificare la barriera ematomeningea nei modelli più semplici del tessuto endoteliale. Entrambe droghe sono approvate dalla FDA trattare altre circostanze. I ricercatori hanno trovato quell'di queste droghe, etodolac, lavorato molto bene, mentre l'altro, beclometasone, ha avuto scarso effetto sul leakiness nel loro modello del tessuto.

In tessuto trattato con etodolac, la barriera ematomeningea è diventato più stretta ed i tassi di sopravvivenza dei neuroni sono migliorato. Il gruppo di MGH e del MIT ora sta funzionando con un consorzio di scoperta della droga per cercare altre droghe che potrebbero potere riparare la barriera ematomeningea nei pazienti di Alzheimer.

“Stiamo cominciando utilizzare questa piattaforma per schermare per le droghe che hanno uscito dagli schermi unicellulari molto semplici che ora dobbiamo convalidare in un più sistema complesso,„ Kamm dicono. “Questo approccio potrebbe offrire un nuovo modulo potenziale del trattamento di Alzheimer, dato particolarmente il fatto che così pochi trattamenti sono stati dimostrati per essere efficaci.„

Source:
Journal reference:

Shin, Y. et al. (2019) Blood–Brain Barrier Dysfunction in a 3D In Vitro Model of Alzheimer's Disease. Advanced Science. doi.org/10.1002/advs.201900962