Os coordenadores desenvolvem o modelo do tecido que imita os efeitos do beta-amyloid na barreira do sangue-cérebro

as chapas do Beta-amyloid, os agregados da proteína que formam nos cérebros dos pacientes de Alzheimer, interrompem muitas funções do cérebro e podem matar os neurônios. Podem igualmente danificar a barreira do sangue-cérebro -- a beira normalmente apertada que impede que as moléculas prejudiciais na circulação sanguínea entrem no cérebro.

Os coordenadores do MIT têm desenvolvido agora um modelo do tecido que imitasse os efeitos do beta-amyloid na barreira do sangue-cérebro, e têm-se usado lhe para mostrar que este dano pode conduzir moléculas tais como o thrombin, um factor de coagulação encontrado normalmente na circulação sanguínea, para entrar no cérebro e para causar dano adicional aos neurônios de Alzheimer.

Nós podíamos mostrar claramente neste modelo que o amyloid-beta segregado por pilhas da doença de Alzheimer pode realmente danificar a função da barreira, e aquele é danificado uma vez, factores é segregado no tecido de cérebro que pode ter efeitos adversos na saúde do neurônio. “

Roger Kamm, o Cecil e professor verde do IDA distinto da engenharia mecânica e biológica, MIT

Os pesquisadores igualmente usaram o modelo do tecido para mostrar que uma droga que restaurasse a barreira do sangue-cérebro pode retardar a morte celular vista nos neurônios de Alzheimer.

Kamm e Rudolph Tanzi, um professor da neurologia na Faculdade de Medicina de Harvard e no Hospital Geral de Massachusetts, são os autores superiores do estudo, que aparece na ciência avançada jornal. O postdoc Yoojin Shin do MIT é o autor principal do papel.

Divisão da barreira

As pilhas do vaso sanguíneo que compo a barreira do sangue-cérebro para ter muitas proteínas especializadas que as ajudam a formar junções apertadas -- estruturas celulares que actuam como um selo forte entre pilhas.

Os pacientes de Alzheimer experimentam frequentemente dano aos vasos sanguíneos do cérebro causados por proteínas do beta-amyloid, um efeito conhecido como o angiopathy cerebral do amyloid (CAA). Acredita-se que este dano permite que as moléculas prejudiciais obtenham no cérebro mais facilmente. Kamm decidiu estudar este fenômeno, e seu papel em Alzheimer, modelando o cérebro e o tecido do vaso sanguíneo em uma microplaqueta microfluidic.

“O que nós estávamos tentando fazer desde o início era gera um modelo que nós poderíamos usar para compreender as interacções entre os neurônios da doença de Alzheimer e o vasculature do cérebro,” Kamm diz. “Dado o facto de que está havido tão pouco sucesso na terapêutica se tornando que é eficaz contra Alzheimer, lá estêve uma atenção aumentada paga a CAA ao longo dos últimos dois anos.”

Seu laboratório começou a trabalhar neste projecto diversos anos há, junto com pesquisadores em MGH que tinha projectado os neurônios para produzir grandes quantidades de proteínas do beta-amyloid, apenas como os neurónios dos pacientes de Alzheimer.

Conduzido por Shin, os pesquisadores planejaram uma maneira de crescer estas pilhas em um canal microfluidic, onde produzissem e segregassem a proteína do beta-amyloid. Na mesma microplaqueta, em um canal paralelo, os pesquisadores cresceram as pilhas endothelial do cérebro, que são as pilhas que formam a barreira do sangue-cérebro. Um canal vazio separou os dois canais quando cada tipo do tecido se tornou.

Após 10 dias do crescimento da pilha, os pesquisadores adicionaram o colagénio ao canal central que separa os dois tipos do tecido, que permitiram que as moléculas difundissem de um canal ao outro. Encontraram que dentro de três a seis dias, as proteínas do beta-amyloid segregadas pelos neurônios começaram a acumular no tecido endothelial, que conduziu as pilhas para se tornar mais gotejantes. Estas pilhas igualmente mostraram uma diminuição nas proteínas que junções apertadas do formulário, e um aumento nas enzimas que dividem a matriz extracelular que normalmente as bordadura e apoiam vasos sanguíneos.

Em conseqüência desta divisão na barreira do sangue-cérebro, o thrombin podia passar do sangue que corre através das embarcações gotejantes nos neurônios do Alzheimer. Os níveis excessivos de thrombin podem prejudicar os neurônios e conduzi-los à morte celular.

“Nós podíamos demonstrar esta sinalização bidireccional entre tipos da pilha e solidificar realmente as coisas que tinham sido consideradas previamente nas experiências animais, mas para reproduzi-las em um sistema modelo que nós pudéssemos controlar com muito mais detalhe e melhor fidelidade,” Kamm dizemos.

Obstruindo os escapes

Os pesquisadores decidiram então testar duas drogas que têm sido mostradas previamente para solidificar a barreira do sangue-cérebro em uns modelos mais simples do tecido endothelial. Both of these drogas são aprovados pelo FDA tratar outras circunstâncias. Os pesquisadores encontraram essa destas drogas, etodolac, trabalhado muito bem, quando os outro, beclomethasone, tiveram pouco efeito no leakiness em seu modelo do tecido.

No tecido tratado com o etodolac, a barreira do sangue-cérebro tornou-se mais apertada, e as taxas de sobrevivência dos neurônios melhoraram. A equipe do MIT e do MGH está trabalhando agora com um consórcio da descoberta da droga para procurar outras drogas que puderam poder restaurar a barreira do sangue-cérebro nos pacientes de Alzheimer.

“Nós estamos começando usar esta plataforma para seleccionar para as drogas que saíram das únicas telas muito simples da pilha que nós precisamos agora de validar em um sistema mais complexo,” Kamm dizem. “Esta aproximação poderia oferecer um formulário potencial novo do tratamento de Alzheimer, dado especialmente o facto de que tão poucos tratamentos estiveram demonstrados para ser eficazes.”

Source:
Journal reference:

Shin, Y. et al. (2019) Blood–Brain Barrier Dysfunction in a 3D In Vitro Model of Alzheimer's Disease. Advanced Science. doi.org/10.1002/advs.201900962