Los ingenieros desarrollan el modelo del tejido que imita los efectos de los beta-amiloides sobre la barrera hematoencefálica

las placas del Beta-amiloide, los agregados de la proteína que forman en los cerebros de los pacientes de Alzheimer, rompen muchas funciones del cerebro y pueden matar a las neuronas. Pueden también dañar la barrera hematoencefálica -- la banda normalmente apretada que evita que las moléculas dañinas en la circulación sanguínea entren en el cerebro.

Los ingenieros del MIT ahora han desarrollado un modelo del tejido que imita los efectos de los beta-amiloides sobre la barrera hematoencefálica, y han utilizado le para mostrar que este daño puede llevar las moléculas tales como trombina, un factor de coagulación encontrado normalmente en la circulación sanguínea, para entrar en el cerebro y para causar daño adicional a las neuronas de Alzheimer.

Podíamos mostrar sin obstrucción en este modelo que el amiloide-beta secretada por las células de la enfermedad de Alzheimer puede empeorar real la función de la barrera, y eso se empeora una vez, los factores se secreta en el tejido cerebral que puede tener efectos nocivos sobre salud de la neurona. “

Rogelio Kamm, el Cecil y profesor distinguido verde del Ida de la ingeniería mecánica y biológica, MIT

Los investigadores también utilizaron el modelo del tejido para mostrar que una droga que restablece la barrera hematoencefálica puede retrasar la muerte celular vista en las neuronas de Alzheimer.

Kamm y Rudolph Tanzi, profesor de la neurología en la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital General de Massachusetts, son los autores mayores del estudio, que aparece en la ciencia avance gorrón. El postdoc Yoojin Shin del MIT es el autor importante del papel.

Avería de la barrera

Las células del vaso sanguíneo que componen la barrera hematoencefálica para tener muchas proteínas especializadas que les ayuden para formar uniones apretadas -- estructuras celulares que actúan como sello fuerte entre las células.

Los pacientes de Alzheimer experimentan a menudo el daño a los vasos sanguíneos del cerebro causados por las proteínas del beta-amiloide, un efecto conocido como angiopathy amiloideo cerebral (CAA). Se cree que este daño permite que las moléculas dañinas consigan en el cerebro más fácilmente. Kamm decidía estudiar este fenómeno, y su papel en Alzheimer, modelando el cerebro y el tejido del vaso sanguíneo en una viruta microfluidic.

“Qué intentábamos hacer desde el principio genera un modelo que podríamos utilizar para entender las acciones recíprocas entre las neuronas de la enfermedad de Alzheimer y la vasculatura del cerebro,” era Kamm dice. “Dado el hecho de que está habido tan poco éxito en terapéutica que se convierte que es efectivo contra Alzheimer, allí ha sido atención creciente prestada a CAA durante el último par de años.”

Su laboratorio comenzó a trabajar en este proyecto hace varios años, junto con investigadores en MGH que había dirigido las neuronas para producir una gran cantidad de proteínas del beta-amiloide, apenas como las neuronas de los pacientes de Alzheimer.

Llevado por Shin, los investigadores idearon una manera de crecer estas células en un canal microfluidic, donde producen y secretan la proteína del beta-amiloide. En la misma viruta, en un canal paralelo, los investigadores crecieron las células endoteliales cerebral, que son las células que forman la barrera hematoencefálica. Un canal vacío separó los dos canales mientras que cada tipo del tejido se convirtió.

Después de 10 días de incremento de la célula, los investigadores agregaron el colágeno al canal central que separaba los dos tipos del tejido, que permitieron que las moléculas difundieran a partir de un canal al otro. Encontraron que en el plazo de tres a seis días, las proteínas del beta-amiloide secretadas por las neuronas comenzaron a acumular en el tejido endotelial, que llevó las células para llegar a ser más permeables. Estas células también mostraron una disminución en proteínas que las uniones apretadas de la forma, y un aumento en las enzimas que analizan la matriz extracelular que normalmente los anillos y soportan los vasos sanguíneos.

Como resultado de esta avería en la barrera hematoencefálica, la trombina podía pasar de la sangre que atravesaba los buques permeables en las neuronas del Alzheimer. Los niveles excesivos de trombina pueden dañar las neuronas y llevar a la muerte celular.

“Podíamos demostrar esta transmisión de señales bidireccional entre los tipos de la célula y solidificar realmente las cosas que habían sido consideradas previamente en experiencias con animales, sino reproducirlas en un sistema modelo que podemos controlar con mucho más detalle y mejor fidelidad,” Kamm decimos.

Tapar las fugas

Los investigadores entonces decidían probar dos drogas que se han mostrado previamente para solidificar la barrera hematoencefálica en modelos más simples del tejido endotelial. Ambas drogas son aprobadas por la FDA tratar otras condiciones. Los investigadores encontraron aquélla de estas drogas, etodolac, trabajado muy bien, mientras que el otro, beclometasona, tenía poco efecto sobre leakiness en su modelo del tejido.

En el tejido tratado con el etodolac, la barrera hematoencefálica llegó a ser más apretada, y las tasas de supervivencia de las neuronas perfeccionaron. Las personas del MIT y de MGH ahora están trabajando con un consorcio del descubrimiento de la droga para buscar otras drogas que pudieron poder restablecer la barrera hematoencefálica en los pacientes de Alzheimer.

“Estamos comenzando a utilizar esta plataforma para revisar para las drogas que han salido de las pantallas unicelulares muy simples que ahora necesitamos validar en un sistema más complejo,” Kamm dicen. “Esta aproximación podría ofrecer una nueva forma potencial del tratamiento de Alzheimer, dada especialmente el hecho de que tan pocos tratamientos se han demostrado para ser efectivos.”

Source:
Journal reference:

Shin, Y. et al. (2019) Blood–Brain Barrier Dysfunction in a 3D In Vitro Model of Alzheimer's Disease. Advanced Science. doi.org/10.1002/advs.201900962