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La recherche neuve propose un autre mécanisme possible pour Alzheimer

Les plaques de Neurofibrillary et la protéine de tau sont parmi les entités pathologiques le plus largement connues caractérisant la maladie d'Alzheimer (AD), mais la recherche neuve à l'Université de Californie, rive, a été soulevée avec une autre explication plausible pour ce trouble débilitant.

L'AD affecte 5,5 millions d'adultes aux USA, avec le handicap graduel de la mémoire, de penser et de prise de décision. Ceci finit éventuel dans leur exigence des soins permanents et croissants jusqu'à la fin de leurs durées. La raison de cette affliction a été pensée pour se situer dans la totalisation des gisements étranges composés de protéine de bêta-amyloïde qui se situe en blocs entre les cellules du cerveau. Des autres formes appelées de tau de protéine ont déformé les embrouillements qui s'accumulent à l'intérieur des cellules.

Tyler Lambeth (laissé) et Ryan Julian dans le laboratoire. Crédit d
Tyler Lambeth (laissé) et Ryan Julian dans le laboratoire. Crédit d'image : Laboratoire de Julian, rive d'UC

Jusqu'ici, dit le chercheur Ryan R. Julian, « la théorie dominante basée sur l'habillage de bêta-amyloïde a été autour pendant des décennies, et des douzaines de tests cliniques basés sur cette théorie ont été essayées, mais toutes ont défailli. » Il propose que la raison pour laquelle tous les traitements établis autour de ces protéines ne réussissent pas soit qu'ils n'adressent pas la première cause de la maladie, qui est l'échec antérieur du fonctionnement lysosomal. Ceci signifierait que l'AD est un trouble lysosomal de stockage.

Chaque cellule doit mettre à jour un reste entre la synthèse des protéines et la perte. Des protéines non fonctionnelles doivent être réutilisées, utilisant un ou plusieurs de plusieurs voies comme des protéasomes et autophagy de plusieurs tris. Autophagy est un procédé concernant des lysosomes. Les Lysosomes sont des organelles qui traitent de vieilles et à l'extérieur usées parties dans la cellule. Ici la protéine non fonctionnelle est décomposée en molécules constitutives par les enzymes digestives puissantes et diverses comme des cathepsins, pour être alors transportée vers l'extérieur au cytoplasme cellulaire. Là ils sont réutilisés pour former les structures cellulaires nécessaires au besoin.

Les Lysosomes visent en particulier les protéines longévitales qui ont survécu à leur fonctionnement, type à cause des modifications chimiques non désirées. Les acides aminés qui composent la structure primaire de la protéine subissent des évolutions spontanées comme l'isomérisation et l'epimerization au fil du temps. Ici la position des groupes variés dans le réseau de carbone est commutée sans n'importe quel changement général de la composition chimique.

Ces modifications spontanées rapides et courantes en protéines longévitales exercent des effets significatifs mais presque indétectables sur la structure des protéines, la convertissant en son image retournée. C'est détectable par la modification en direction de la lumière polarisée rayonnée par elles. L'acide aspartique est l'acide aminé le plus affecté par l'isomérisation, alors que l'epimerization affecte souvent l'asparagine acide aminée. Des expériences plus tôt ont prouvé que l'isomérisation de l'acide aspartique est mortelle aux souris dans des semaines, et une enzyme est déjà présente dans le fuselage pour renverser cette modification, indiquant son importance.

Des enzymes sont en général particulièrement conçues pour enclencher en circuit aux parties également spécifiques de la protéine à agir au moment. Par exemple, juste comme un gant gaucher n'adapte pas la main droite, ces protéines n'adaptent pas les enzymes du fuselage. Ainsi, quand un acide aminé comme l'acide aspartique isomérise en 1-isoAsp, aucune enzyme ne peut décomposer cet éclat de peptide, ayant pour résultat l'échec de la digestion même par l'enzyme lysosomal la plus puissante, la cathepsine 1. Ceci a comme conséquence la persistance à l'excès longue d'éclats de peptide non digérée dans le lysosome. De tels lysosomes non fonctionnels s'accumulent à la périphérie de la cellule, entraînant lentement la mort de la cellule. Les effets sont les plus marqués en cellules nerveuses, qui sont déjà matures. Le résultat est un trouble lysosomal de stockage.

Les troubles de stockage de Lysosomal se produisent type dans la durée tôt à cause d'une erreur génétique. Ainsi les patients présentant ces maladies manifestent les sympt40mes et les signes dans des semaines de la naissance, et meurent souvent dans un délai d'un ou deux ans. C'est où l'AD diffère d'autres maladies lysosomal de stockage. Il montre le même type du stockage lysosomal, mais à une période beaucoup postérieure de durée, et du progrès beaucoup plus lentement dans de nombreux cas.

Les raisons du non-fonctionnement des lysosomes dans l'AD peuvent être des modifications spontanées de la constitution chimique de la bêta-amyloïde longévitale et des protéines de tau. L'équipe de Julian s'est mise à prouver que de telles modifications rendent ces protéines résistantes à la dégradation enzymatique dans les lysosomes.

Ils ont fait ceci en exposant des peptides synthétiques à une pleine suite d'enzymes lysosomal. Ils ont constaté que l'isomérisation et l'epimerization ont abouti à compléter presque l'arrêt de la digestion des séquences de peptide entourant ces acides aminés modifiés. La présence de ces changements presque indétectables des protéines aiment le tau et le résultat de bêta-amyloïde dans leur résistance à la dégradation enzymatique, et par conséquent ils s'accumulent dans la cellule du cerveau.

Julian explique, « les protéines longévitales deviennent plus problématiques pendant que nous vieillissons et pourrions représenter le stockage lysosomal vu dans Alzheimer, une maladie relative à l'âge. »

Les chercheurs ont également constaté que l'isomérisation de l'acide aspartique aux positions 1 et 7 du réseau de carbone s'est produite très rapidement, même avant la formation des plaques. La raison de l'échec lysosomal est pour cette raison la modification chimique spontanée d'enzyme/substrate, et ceci précipite la série d'événements finissant en AD, à savoir, bruits de dégradation des protéines, formation des plaques, et protéine anormale de tau.

La nature subtile de la modification explique pourquoi elle n'a pas été captée jusqu'ici en dépit de la recherche forte sur l'AD. Cette altération augmente en nombre à mesure que la durée de vie de la protéine augmente. Ceci pourrait expliquer pourquoi l'AD se produit avec l'augmentation de l'âge.

Cette étude novatrice projette la possibilité d'évoluer des traitements efficaces pour libérer à l'extérieur ou réutiliser les protéines longévitales ou modifiées par l'intermédiaire d'autophagy. Une avenue importante de recherche neuve serait de trouver les médicaments qui peuvent upregulate le procédé d'autophagy dans les neurones éviter l'AD.

Pouvoir éviter des modifications spontanées de ce tri serait également utile dans d'autres maladies des personnes âgées telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMA) et d'autres maladies neurodegenerative.

Julian a dit. « Si nous sommes corrects, il ouvrirait les horizons neufs pour la demande de règlement et la prévention de cette maladie. »

Journal reference:

Spontaneous Isomerization of Long-Lived Proteins Provides a Molecular Mechanism for the Lysosomal Failure Observed in Alzheimer’s Disease, Tyler R. Lambeth, Dylan L. Riggs, Lance E. Talbert,Jin Tang, Emily Coburn, Amrik S. Kang, Jessica Noll, Catherine Augello, Byron D. Ford, Ryan R. Julian. ACS Cent. Sci. https://doi.org/10.1021/acscentsci.9b00369, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b00369

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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