La nuova ricerca suggerisce un altro meccanismo possibile per Alzheimer

Le placche ed il proteina tau di Neurofibrillary sono fra le entità patologiche il più ampiamente conosciute che caratterizzano il morbo di Alzheimer (AD), ma la nuova ricerca all'università di California, riva del fiume, ha fornito un'altra spiegazione plausibile per questo disordine debilitante.

L'ANNUNCIO pregiudica 5,5 milione adulti negli Stati Uniti, con danno progressivo della memoria, di pensiero e di processo decisionale. Ciò infine cessa nella loro richiesta della cura permanente ed aumentante fino alla conclusione delle loro vite. La ragione per questa afflizione è stata pensata per trovarsi nell'aggregazione dei depositi sconosciuti composti di proteina dell'beta-amiloide che si trova in mucchi fra le cellule cerebrali. Un'altra proteina ha chiamato i grovigli torti moduli di tau che si accumulano dentro le celle.

Tyler Lambeth (lasciato) e Ryan Julian in laboratorio. Credito di immagine: Laboratorio di Julian, riva del fiume del UC
Tyler Lambeth (lasciato) e Ryan Julian in laboratorio. Credito di immagine: Laboratorio di Julian, riva del fiume del UC

Finora, dice il ricercatore Ryan R. Julian, “la teoria dominante basata su accumulazione dell'beta-amiloide è stata intorno per le decadi e dozzine di test clinici basati su quella teoria sono stati tentati, ma tutti sono venuto a mancare.„ Suggerisce che la ragione per la quale tutte le terapie sviluppate intorno a queste proteine non riescono a riuscire sia che non indirizzano la causa fondamentale della malattia, che è l'errore priore della funzione lysosomal. Ciò significherebbe che l'ANNUNCIO è un disordine lysosomal di stoccaggio.

Ogni cella deve mantenere un bilanciamento fra sintesi delle proteine e la ripartizione. Le proteine non funzionali devono essere riciclate, facendo uso di uno o più di parecchie vie come i proteasomes e autophagy di parecchi ordinamenti. Autophagy è un trattamento che comprende i lisosomi. I lisosomi sono organelli che trattano le vecchie e parti consumate all'interno della cella. Qui la proteina non funzionale è ripartita nelle molecole costituenti per gli enzimi digestivi potenti e vari come i cathepsins, poi per essere trasportata esternamente al citoplasma delle cellule. Là sono riciclati per formare le strutture della cellula necessarie come richiesto.

I lisosomi mirano specialmente tipicamente alle proteine longeve che hanno sopravvissuto la loro funzione, a causa delle modifiche chimiche indesiderate. Gli amminoacidi che compongono la struttura primaria della proteina subiscono col passare del tempo i cambiamenti spontanei come isomerizzazione e il epimerization. Qui la posizione di vari gruppi all'interno della catena del carbonio è passata senza alcun cambiamento globale nella composizione chimica.

Questo la rapida e le modifiche spontanee comuni in proteine longeve hanno effetti significativi ma quasi inosservabili sulla struttura della proteina, convertente la in sua immagine di specchio. Ciò è rilevabile dal cambiamento in direzione di indicatore polarizzato irradiato attraverso loro. L'acido aspartico è l'amminoacido più commovente tramite isomerizzazione, mentre il epimerization pregiudica spesso l'asparagina dell'amminoacido. Gli esperimenti più iniziali hanno indicato che l'isomerizzazione di acido aspartico è letale ai mouse nelle settimane e un enzima è già presente nell'organismo invertire questa modifica, indicante la sua importanza.

Gli enzimi in genere specificamente sono destinati per agganciarsi alle parti ugualmente specifiche della proteina da agire su. Per esempio, appena poichè un guanto sinistro non non misura la mano destra, queste proteine non non misura gli enzimi dell'organismo. Quindi, quando un amminoacido come acido aspartico isomerizza in 1-isoAsp, nessun enzima può ripartire quel frammento del peptide, con conseguente errore di digestione anche per l'enzima lysosomal più potente, catepsina 1. Ciò provoca la persistenza eccessivamente lunga dei frammenti del peptide non digerita all'interno del lisosoma. Tali lisosomi non funzionali si accumulano alla periferia della cella, causante lentamente la morte della cella. Gli effetti sono più contrassegnati in cellule nervose, che sono già mature. Il risultato è un disordine lysosomal di stoccaggio.

I disordini di stoccaggio di Lysosomal si presentano tipicamente nella vita in anticipo a causa di un errore genetico. Così i pazienti con queste malattie manifestano i sintomi ed i segni nelle settimane della nascita e spesso muoiono in uno o due anno. Ciò è dove l'ANNUNCIO differisce da altre malattie lysosomal di stoccaggio. Mostra lo stesso tipo di stoccaggio lysosomal, ma al periodo molto più tardo di vita e di progressione molto più lentamente in molti casi.

Le ragioni per la non funzione dei lisosomi in ANNUNCIO possono essere modifiche spontanee della struttura chimica dell'beta-amiloide e dei proteina tau longevi. Il gruppo di Julian ha precisato per indicare che tali cambiamenti rendono queste proteine resistenti a degradazione enzimatica all'interno dei lisosomi.

Hanno fatto questo esponendo i peptidi sintetici ad una serie completa di enzimi lysosomal. Hanno trovato che l'isomerizzazione e il epimerization piombo quasi per completare l'arresto di digestione delle sequenze del peptide che circondano questi amminoacidi modificati. La presenza di questi cambiamenti quasi inosservabili in proteine gradisce la tau ed il risultato dell'beta-amiloide nella loro resistenza a degradazione enzimatica e di conseguenza si accumulano nella cellula cerebrale.

Julian spiega, “le proteine longeve diventano più problematiche mentre invecchiamo e potremmo rappresentare lo stoccaggio lysosomal veduto in Alzheimer, una malattia relativa all'età.„

I ricercatori egualmente hanno trovato che l'isomerizzazione di acido aspartico alle posizioni 1 e 7 della catena del carbonio ha accaduto molto rapido, anche prima della formazione di placche. La ragione per errore lysosomal è quindi la modifica chimica spontanea degli enzima-substrato e questa precipita la catena degli eventi che cessano in ANNUNCIO, vale a dire, perturbazioni della proteolisi, formazione di placche e proteina tau anormale.

La natura sottile del cambiamento spiega perché non è stata presa finora malgrado la ricerca intensa sull'ANNUNCIO. Queste alterazioni aumentano di numero mentre la durata della vita della proteina aumenta. Ciò potrebbe spiegare perché l'ANNUNCIO si presenta con l'aumento dell'età.

Questo studio innovatore getta sulla possibilità di evoluzione delle terapie efficaci per cambiare aria o riciclare le proteine longeve o modificate via autophagy. Un viale importante di nuova ricerca sarebbe di trovare le droghe che possono upregulate il trattamento di autophagy all'interno dei neuroni impedire l'ANNUNCIO.

Potere impedire le modifiche spontanee di questo ordinamento sarebbe egualmente utile in altre malattie degli anziani quali degenerazione maculare senile relativa all'età (AMD) ed altre malattie neurodegenerative.

Julian ha detto. “Se siamo corretti, aprirebbe i nuovi viali per il trattamento e la prevenzione di questa malattia.„

Journal reference:

Spontaneous Isomerization of Long-Lived Proteins Provides a Molecular Mechanism for the Lysosomal Failure Observed in Alzheimer’s Disease, Tyler R. Lambeth, Dylan L. Riggs, Lance E. Talbert,Jin Tang, Emily Coburn, Amrik S. Kang, Jessica Noll, Catherine Augello, Byron D. Ford, Ryan R. Julian. ACS Cent. Sci. https://doi.org/10.1021/acscentsci.9b00369, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b00369

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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