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A pesquisa nova sugere um outro mecanismo possível para Alzheimer

As chapas de Neurofibrillary e a proteína da tau estão entre as entidades patológicas as mais de conhecimento geral que caracterizam a doença de Alzheimer (AD), mas a pesquisa nova no University of California, Riverside, veio acima com uma outra explicação plausível para esta desordem debilitante.

O ANÚNCIO afecta 5,5 milhão adultos nos E.U., com prejuízo progressivo da memória, do pensamento e da tomada de decisão. Isto termina finalmente em sua exigir o cuidado permanente e crescente até o final de suas vidas. A razão para esta aflição foi pensada para encontrar-se na agregação dos depósitos estranhos compor da proteína do beta-amyloid que se encontra nos grupos entre neurónios. Uma outra proteína chamou os emaranhados torcidos formulários da tau que acumulam dentro das pilhas.

Tyler Lambeth (deixado) e Ryan juliano no laboratório. Crédito de imagem: Laboratório juliano, beira-rio do UC
Tyler Lambeth (deixado) e Ryan juliano no laboratório. Crédito de imagem: Laboratório juliano, beira-rio do UC

Até agora, diz o pesquisador Ryan R. Juliano, “a teoria dominante baseada no acúmulo do beta-amyloid estêve ao redor por décadas, e as dúzias dos ensaios clínicos baseados nessa teoria foram tentadas, mas todos falharam.” Sugere que a razão pela qual todas as terapias construídas em torno destas proteínas não sucedem seja que não endereçam a causa fundamental da doença, que é a falha prévia da função lysosomal. Isto significaria que o ANÚNCIO é uma desordem lysosomal do armazenamento.

Cada pilha deve manter um balanço entre a síntese da proteína e a divisão. as proteínas Não-funcionais devem ser recicl, usando uns ou vários de diversos caminhos como proteasomes e autophagy de diversos tipos. Autophagy é um processo que envolve lisosomas. Os lisosomas são os organelles que seguram partes velhas e gastadas dentro da pilha. A proteína não-funcional é dividida aqui nas moléculas constitutivas por enzimas digestivas poderosas e variadas como cathepsins, para ser transportada então para fora ao citoplasma da pilha. São recicl lá para formar como necessário estruturas de pilha necessárias.

Os lisosomas visam particularmente as proteínas duradouros que durar mais do que sua função, tipicamente devido às alterações químicas indesejáveis. Os ácidos aminados que compor a estrutura preliminar da proteína submetem-se a mudanças espontâneas como o isomerization e o epimerization ao longo do tempo. A posição de vários grupos dentro da corrente do carbono é comutada aqui sem nenhuma mudança total na composição quimica.

Estas alterações espontâneas rápidas e comuns em proteínas duradouros têm efeitos significativos mas quase indetectáveis na estrutura da proteína, convertendo à sua imagem invertida. Isto é detectável pela mudança na direcção da luz polarizada irradiada através delas. O ácido Aspartic é o ácido aminado o mais afectado pelo isomerization, quando o epimerization afectar frequentemente a asparagina do ácido aminado. Umas experiências mais adiantadas mostraram que o isomerization do ácido aspartic é letal aos ratos dentro das semanas, e uma enzima está já actual no corpo inverter esta alteração, indicando sua importância.

As enzimas são projectadas tipicamente especificamente travar sobre às partes ingualmente específicas da proteína a ser actuada em cima. Por exemplo, apenas porque uma luva canhota não cabe o assistente, estas proteínas não cabem as enzimas do corpo. Assim, quando um ácido aminado como o ácido aspartic isomeriza em 1-isoAsp, nenhuma enzima pode dividir esse fragmento do peptide, tendo por resultado a falha da digestão mesmo pela enzima lysosomal a mais poderosa, a catepsina 1. Isto conduz à persistência impropriamente longa dos fragmentos do peptide não digerida dentro do lisosoma. Tais lisosomas não-funcionais acumulam-se na periferia da pilha, causando lentamente a morte da pilha. Os efeitos são os mais marcados nas pilhas de nervo, que são já maduras. O resultado é uma desordem lysosomal do armazenamento.

As desordens do armazenamento de Lysosomal ocorrem tipicamente na vida adiantada devido a um erro genético. Assim os pacientes com estas doenças manifestam os sintomas e os sinais dentro das semanas do nascimento, e morrem frequentemente dentro de um ou dois anos. Isto é o lugar onde o ANÚNCIO difere de outras doenças lysosomal do armazenamento. Mostra o mesmo tipo de armazenamento lysosomal, mas em um período muito mais atrasado de vida, e de progresso muito mais lentamente em muitos casos.

As razões para a não-função dos lisosomas no ANÚNCIO podem ser alterações espontâneas da estrutura química do beta-amyloid duradouro e de proteínas da tau. A equipe juliana exps para mostrar que tais mudanças fazem estas proteínas resistentes à degradação enzimático dentro dos lisosomas.

Fizeram este expor peptides sintéticos a uma série completa de enzimas lysosomal. Encontraram que o isomerization e o epimerization conduziram para terminar quase a parada programada da digestão das seqüências do peptide que cercam estes ácidos aminados alterados. A presença destas mudanças quase indetectáveis nas proteínas gosta da tau e do resultado do beta-amyloid em sua resistência à degradação enzimático, e consequentemente acumulam-se no neurónio.

Juliano explica, “as proteínas duradouros tornam-se mais problemáticas como nós envelhecemos e poderíamos esclarecer o armazenamento lysosomal visto em Alzheimer, uma doença relativa à idade.”

Os pesquisadores igualmente encontraram que o isomerization do ácido aspartic nas posições 1 e 7 da corrente do carbono ocorreu muito ràpida, mesmo antes da formação de chapas. A razão para a falha lysosomal é conseqüentemente a alteração química espontânea das carcaças da enzima, e esta precipita a corrente de eventos que terminam no ANÚNCIO, a saber, nos distúrbios da divisão da proteína, na formação de chapas, e em proteína anormal da tau.

A natureza subtil da mudança explica porque não foi pegarada até agora apesar da pesquisa intensa sobre o ANÚNCIO. Estas alterações aumentam em número enquanto o tempo da proteína aumenta. Isto poderia explicar porque o ANÚNCIO ocorre com idade crescente.

Este estudo inovativo joga acima a possibilidade de evoluir terapias eficazes para cancelar para fora ou recicl proteínas duradouros ou alteradas através de autophagy. Uma avenida importante da pesquisa nova seria encontrar as drogas que podem upregulate o processo de autophagy dentro dos neurônios impedir o ANÚNCIO.

Poder impedir alterações espontâneas deste tipo seria igualmente útil em outras doenças das pessoas idosas tais como a degeneração macular relativa à idade (AMD) e outras doenças neurodegenerative.

Juliano disse. “Se nós estamos correctos, abriria avenidas novas para o tratamento e a prevenção desta doença.”

Journal reference:

Spontaneous Isomerization of Long-Lived Proteins Provides a Molecular Mechanism for the Lysosomal Failure Observed in Alzheimer’s Disease, Tyler R. Lambeth, Dylan L. Riggs, Lance E. Talbert,Jin Tang, Emily Coburn, Amrik S. Kang, Jessica Noll, Catherine Augello, Byron D. Ford, Ryan R. Julian. ACS Cent. Sci. https://doi.org/10.1021/acscentsci.9b00369, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b00369

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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