La nueva investigación sugiere otro mecanismo posible para Alzheimer

Las placas de Neurofibrillary y la proteína del tau están entre las entidades patológicas lo más extensamente posible sabidas que caracterizan la enfermedad de Alzheimer (AD), pero la nueva investigación en la Universidad de California, orilla, ha subido con otra explicación plausible para este desorden debilitante.

El ANUNCIO afecta a 5,5 millones de adultos en los E.E.U.U., con la debilitación progresiva de la memoria, del pensamiento y de la toma de decisión. Esto termina final en su requerir cuidado permanente y cada vez mayor hasta el final de sus vidas. La razón de esta aflicción se ha pensado para mentir en la agregación de los depósitos extraños integrados por la proteína del beta-amiloide que miente en grupos entre las neuronas. Otra proteína llamó los enredos torcidos las formas del tau que acumulan dentro de las células.

Tyler Lambeth (dejado) y Ryan juliano en el laboratorio. Haber de imagen: Laboratorio juliano, orilla del UC
Tyler Lambeth (dejado) y Ryan juliano en el laboratorio. Haber de imagen: Laboratorio juliano, orilla del UC

Hasta ahora, dice al investigador Ryan R. Julian, “la teoría dominante basada en la acumulación del beta-amiloide ha estado alrededor por décadas, y las docenas de juicios clínicas basadas en esa teoría han tentativa, pero todas han fallado.” Él sugiere que la razón por la que todas las terapias construidas alrededor de estas proteínas no pueden tener éxito sea que no dirigen la causa fundamental de la enfermedad, que es la falla anterior de la función lysosomal. Esto significaría que el ANUNCIO es un desorden lysosomal del almacenamiento.

Cada célula debe mantener un equilibrio entre la síntesis de la proteína y la avería. Las proteínas no funcionales se deben reciclar, usando uno o más de varios caminos como proteasomes y autophagy de varias clases. Autophagy es un proceso que implica lisosomas. Los lisosomas son los organelos que manejan viejas y usadas partes dentro de la célula. Aquí la proteína no funcional es analizada en las moléculas constitutivas por las enzimas digestivas potentes y variadas como cathepsins, entonces para ser transportada hacia fuera al citoplasma de la célula. Allí se reciclan para formar las estructuras de célula necesarias como sea necesario.

Los lisosomas apuntan determinado las proteínas de larga duración que han sobrevivido a su función, típicamente debido a modificaciones químicas indeseadas. Los aminoácidos que componen la estructura primaria de la proteína experimentan cambios espontáneos como la isomerización y el epimerization en un cierto plazo. Aquí la posición de diversos grupos dentro de la cadena del carbono se cambia sin ningún cambio total en la composición química.

Estas modificaciones espontáneas rápidas y comunes en proteínas de larga duración tienen efectos importantes pero casi imperceptibles sobre la estructura de la proteína, convirtiéndola a su imagen de espejo. Esto es perceptible por el cambio en dirección de la luz polarizada emitida a través de ellas. El ácido aspártico es el aminoácido más afectado por la isomerización, mientras que el epimerization afecta a menudo a la asparragina del aminoácido. Experimentos anteriores han mostrado que la isomerización del ácido aspártico es mortífera a los ratones dentro de semanas, y una enzima está ya presente en la carrocería invertir esta modificación, indicando su importancia.

Las enzimas se diseñan típicamente específicamente para cerrar conectado a las partes igualmente específicas de la proteína que se actuará sobre. Por ejemplo, apenas pues un guante zurdo no ajusta la mano derecha, estas proteínas no ajustan las enzimas de la carrocería. Así, cuando un aminoácido como el ácido aspártico isomeriza en 1-isoAsp, ninguna enzima puede analizar ese fragmento del péptido, dando por resultado la falla de la digestión incluso por la enzima lysosomal más potente, la catepsina 1. Esto da lugar a la persistencia indebidamente larga de los fragmentos del péptido indigerida dentro del lisosoma. Tales lisosomas no funcionales se acumulan en la periferia de la célula, causando despacio la muerte de la célula. Los efectos son los más marcados de las células nerviosas, que son ya maduras. El resultado es un desorden lysosomal del almacenamiento.

Los desordenes del almacenamiento de Lysosomal ocurren típicamente en vida temprana debido a un desvío genético. Así los pacientes con estas enfermedades manifiestan los síntomas y los signos dentro de semanas del nacimiento, y mueren a menudo en el plazo de uno o dos años. Aquí es donde el ANUNCIO difiere de otras enfermedades lysosomal del almacenamiento. Muestra el mismo tipo de almacenamiento lysosomal, pero en un período mucho posterior de la vida, y del progreso mucho más despacio en muchos casos.

Las razones de la no-función de los lisosomas en ANUNCIO pueden ser modificaciones espontáneas de la estructura química del beta-amiloide de larga duración y de las proteínas del tau. Las personas julianas se establecieron para mostrar que tales cambios hacen estas proteínas resistentes a la degradación enzimática dentro de los lisosomas.

Hicieron esto exponiendo los péptidos sintetizados a una serie completa de enzimas lysosomal. Encontraron que la isomerización y el epimerization llevaron casi para terminar el paro de la digestión de las series del péptido que rodeaban estos aminoácidos modificados. La presencia de estos cambios casi imperceptibles en proteínas tiene gusto del tau y del resultado del beta-amiloide en su resistencia a la degradación enzimática, y por consiguiente se acumulan en la neurona.

Juliano explica, las “proteínas de larga duración llegan a ser más problemáticas como envejecemos y podríamos explicar el almacenamiento lysosomal visto en Alzheimer, una enfermedad relativa a la edad.”

Los investigadores también encontraron que ocurrió la isomerización del ácido aspártico en las posiciones 1 y 7 de la cadena del carbono muy rápidamente, incluso antes de la formación de placas. La razón de la falla lysosomal es por lo tanto la modificación química espontánea de los sustratos enzimáticos, y ésta precipita la cadena de las acciones que terminan en ANUNCIO, a saber, perturbaciones de la avería de la proteína, formación de placas, y proteína anormal del tau.

La naturaleza sutil del cambio explica porqué no se ha tomado hasta ahora a pesar de la investigación intensa sobre ANUNCIO. Estos cambios aumentan en gran número mientras que la vida útil de la proteína aumenta. Esto podría explicar porqué el ANUNCIO ocurre con el aumento de edad.

Este estudio innovador lanza hacia arriba la posibilidad de desarrollar terapias efectivas para vaciar o para reciclar las proteínas de larga duración o modificadas vía autophagy. Una avenida importante de nueva investigación sería encontrar las drogas que pueden upregulate el proceso de autophagy dentro de las neuronas prevenir el ANUNCIO.

El poder prevenir modificaciones espontáneas de esta clase sería también útil en otras enfermedades de los ancianos tales como degeneración macular relativa a la edad (AMD) y otras enfermedades neurodegenerative.

Juliano dijo. “Si estamos correctos, abriría las nuevas avenidas para el tratamiento y la prevención de esta enfermedad.”

Journal reference:

Spontaneous Isomerization of Long-Lived Proteins Provides a Molecular Mechanism for the Lysosomal Failure Observed in Alzheimer’s Disease, Tyler R. Lambeth, Dylan L. Riggs, Lance E. Talbert,Jin Tang, Emily Coburn, Amrik S. Kang, Jessica Noll, Catherine Augello, Byron D. Ford, Ryan R. Julian. ACS Cent. Sci. https://doi.org/10.1021/acscentsci.9b00369, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b00369

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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