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Le modèle nouveau-né de souris fournit des indices pour entraîner de la maladie dévastatrice d'intestin dans les preemies anémiques

Les médecins ont longtemps soupçonné que les transfusions de globules rouges données aux prématurés avec l'anémie puissent les mettre en danger de l'entérocolite de nécrosant se développante, ou NEC, une maladie inflammatoire potentiellement mortelle des intestins. Cependant, il a été difficile obtenir preuve solide pour le lien en partie à cause du manque d'un modèle animal pratique capable représenter exactement ce qui se produit matériel quand un bébé obtient la NEC.

Le modèle nouveau-né de souris fournit des indices pour entraîner de la maladie dévastatrice d
Une souris de laboratoire lui alimente les chiots nouveau-nés qui sont au sujet de la taille d'un quart et pèsent moins qu'une once. Une équipe de recherche dirigée par le médicament de Johns Hopkins a surmonté des problèmes précédents fonctionnant avec les souris infantiles pour développer un modèle pour étudier une maladie gastro-intestinale dévastatrice qui heurte les bébés prématurés avec l'anémie. Crédit : Le laboratoire de Jackson

Maintenant, chercheurs à l'état de médicament de Johns Hopkins qu'ils ont développé que modèle - pensé pour être le premier de son genre - utilisant les souris infantiles, ou les chiots, qui sont d'abord rendus des transfusions sanguines anémiques et puis données à partir des nouveaux-nés d'une souris différente tendent. La méthode neuve, les chercheurs disent, imitateurs ce qui se produit quand les transfusions sanguines sont données aux bébés humains d'un donneur non apparenté.

Une description du modèle de souris, avec des découvertes significatives et des avantages de potentiel de ses premières utilisations, est publiée dans un papier neuf dans les transmissions de nature de tourillon.

Nous avons eu besoin d'un modèle sous tension fonctionnant de souris afin d'apprendre si seule une transfusion sanguine mène à la NEC ou le faisons nous produisons seulement si la transfusion est donnée quand l'anémie est présente. »

Akhil Maheshwari, M.D., professeur de la pédiatrie à l'École de Médecine d'Université John Hopkins, le directeur de la néonatologie au centre des enfants de Johns Hopkins, et de l'auteur supérieur du rapport de recherche

Vu dans approximativement 10% à 12% de mineurs pesant moins de 3,5 livres à la naissance, la NEC est une urgence gastro-intestinale rapidement de progrès dans laquelle les bactéries envahissent la paroi du côlon, entraînant l'inflammation qui peut éventuel détruire le tissu sain au site. Si assez de cellules sont nécrosées que (détruites) un trou a comme conséquence la paroi intestinale, le matériau fécal peut entrer dans la circulation sanguine et entraîner la sepsie potentiellement mortelle.

Depuis 2004, Maheshwari dit, les études de recherches ont à plusieurs reprises prouvé que les bébés nés prématurément qui sont sévèrement anémiques - ceux avec une proportion d'hématies avec le volume sanguin total entre 20% et 24% à la naissance - peuvent développer la NEC dans un délai de 48 heures après réception d'une transfusion de globules rouges. Par comparaison, l'Académie américaine de pédiatrie dit que les bébés livrés à la condition ont normalement des volumes d'hématie entre 42% et 65%, relâchant à entre 31% et 41% à l'âge 1.

À la recherche d'un modèle utile et pratique de souris, Maheshwari et ses collègues ont dû surmonter un problème de taille.

« Les chiots nouveau-nés de souris sont au sujet de la taille d'un quart et pèsent moins qu'une once, ainsi il est extrêmement difficile d'enlever assez de sang de elles pour que les laboratoires analysent, » Maheshwari dit.

Pour obtenir le passé que l'obstacle, une compagnie diagnostique médicale privée de matériel a donné l'utilisation de son système d'analyse avancé de sang qui exige seulement un échantillon de 5 microlitres (5 millionths d'un litre) au lieu des 50 microlitres - 60% de l'approvisionnement en sang total d'un chiot de souris - ces la plupart des laboratoires d'essais exigez.

Ensuite, les chercheurs ont conçu une procédure pour induire l'anémie sévère dans les chiots en retirant environ la moitié de leur volume sanguin chaque autre jour pendant 10 jours après la naissance. Ceci a relâché leurs numérations des globules rouges aux niveaux rapprochant ceux dans les bébés nouveau-nés sévèrement anémiques.

Pendant sept jours après la naissance, les chercheurs ont introduit les bactéries qui avaient été isolées et cultivées d'un prématuré avec la NEC. En conclusion, les transfusions de globules rouges étaient données le 11ème jour après la naissance.

Au cours des 48 heures suivantes, les chercheurs ont recherché le développement des sympt40mes NEC NEC dans leur groupe expérimental et trois autres ensembles de chiots de souris : (1) par groupe témoin sans toute intervention, (2) un groupe sans anémie qui a reçu des transfusions et (3) un groupe avec l'anémie mais non transfusé.

Seulement les chiots sévèrement anémiques qui ont reçu des transfusions sanguines ont montré les dégâts intestinaux que NEC humaine ressemblée avec la nécrose, l'inflammation et la séparation des tissus supportant la garniture du côlon. La prochaine opération était de voir si nous pourrions trouver un mécanisme pour pourquoi ceci s'est produit. »

Akhil Maheshwari, M.D

L'examen du sang des chiots dans des conditions NEC NEC après qu'ils aient été transfusés, les chercheurs a découvert qu'il a contenu trois composantes non vues dans le sang des autres souris de test : (1) un grand nombre de macrophages, les cellules immunitaires qui engloutissent et assimilent les saletés cellulaires, les bactéries et les virus, (2) hémoglobine librement de diffusion, les molécules fer fer qui transportent normalement l'oxygène dans tout le fuselage une fois fixées aux hématies, et (3) niveaux élevés des protéines inflammation-induisantes, indiquant que les macrophages avaient été activés même sans danger biologique à l'intestin.

Les chercheurs ont également observé que les niveaux de l'haptoglobine, une protéine qui élimine l'hémoglobine libre du sang, étaient extrêmement - inférieur.

« Ces découvertes proposent que l'anémie réduise la quantité d'haptoglobine dans le nouveau-né, évitant l'hémoglobine libre qui entre par l'intermédiaire de la transfusion d'être comme il normalement, » Maheshwari correctement retiré dit.

Ce qui se produit apparemment, il dit, est que l'hémoglobine libre fixe à un récepteur de protéine sur la paroi intestinale qui est le même site où les poisons bactériens grippent. Comme résultat, le système immunitaire croit de manière erronée que l'intestin est attaqué et active les macrophages.

Une fois que ces cellules immunitaires vont travailler, Maheshwari explique, elles déclenchent le desserrage des protéines inflammatoires vues dans le sang des souris anémiques et transfusées. « Cet événement commence un double whammy sur la paroi intestinale, » il dit. « D'abord, les protéines de macrophage enflamment et affaiblissent les tissus, les rendant vulnérables, et puis, les bactéries déménagent dedans et produisent les endotoxines qui détruisent les différentes cellules. »

Avec la preuve pour qu'un mécanisme probable explique le lien entre l'anémie et la transfusion dans le développement de la NEC, les chercheurs ensuite ont recherché à le confirmer en voyant s'ils pourraient bloquer deux de ses étapes, et peut-être, avancent la recherche des traitements potentiels.

Dans un essai, nous avons donné l'haptoglobine à nos souris anémiques modèles avant de les transfuser et avons bloqué l'activation de macrophage, ainsi ils n'ont pas développé des sympt40mes NEC NEC. »

Akhil Maheshwari, M.D

Dans un autre test, des nanoparticles que Samuel Wickline, M.D., et ses collègues à l'université de la Floride du sud a développés ont été employés pour fournir une interruption génétique - une molécule d'ARN connue sous le nom de petit ARN de intervention, ou siRNA - cette bloque le signe chimique indiquant des macrophages commencer à produire les protéines inflammatoires. Les nanoparticles ont été étiquetés avec une teinture fluorescente pour suivre leur mouvement et ont compris un composé non-toxique dérivé du venin d'abeille.

Maheshwari dit que les macrophages dans le sang des chiots anémiques de souris ont englouti les nanoparticles et les ont joints dans des vacuoles. Le dérivé de venin d'abeille, il explique, a brisé ouvert les vacuoles de sorte que le siRNA ait pu être relâché à l'intérieur des macrophages.

L'inhibiteur génétique de signe a fonctionné bien, Wickline dit, protégeant les chiots anémiques de souris contre l'inflammation intestinale après des transfusions de globules rouges.

« Puisque nous avons prouvé que les nanoparticles inhibiteurs avec des siRNAs pouvaient régler un régulateur principal de l'inflammation dans la NEC, peut-être cette technologie peut un jour être appliquée non seulement au festin ou éviter la NEC, mais d'autres maladies où l'inflammation joue une fonction clé telle que l'arthrite et l'athérosclérose, » il dit.

Maheshwari dit il espère que le modèle neuf de souris et les découvertes de l'étude actuelle peuvent être employés pour développer les biomarqueurs de sang qui pourraient indiquer quels nouveaux-nés humains sont les la plupart en danger de développer la NEC.

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