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Il modello neonato del mouse rende le bugne per causare della malattia devastante dell'intestino in preemies anemici

I medici lungamente hanno sospettato che le trasfusioni del globulo rosso date ai bambini prematuri con l'anemia possono metterle in pericolo di enterocolite necrotizzantesi di sviluppo, o NEC, una malattia infiammatoria potenzialmente letale degli intestini. Tuttavia, la prova solida per la connessione è stata difficile da verificarsi in parte a causa della mancanza di capace di modello animale pratico di rappresentare esattamente che cosa accade fisicamente quando un bambino ottiene il NEC.

Il modello neonato del mouse rende le bugne per causare della malattia devastante dell
Un mouse del laboratorio gli alimenta i cuccioli neonati che sono circa la dimensione di un quarto e pesano di meno che un'oncia. Da un gruppo di ricerca guidato da medicina di Johns Hopkins ha superato i problemi precedenti che lavorano con i mouse infantili per sviluppare un modello per lo studio della malattia gastrointestinale devastante che direzione i bambini prematuri con l'anemia. Credito: Il laboratorio di Jackson

Ora, ricercatori al rapporto che della medicina di Johns Hopkins si sono sviluppati che modello - creduto per essere il primo del suo genere - facendo uso dei mouse infantili, o i cuccioli, che in primo luogo sono resi trasfusioni di sangue anemiche ed allora date dai neonati di un mouse differente sforzano. Il nuovo metodo, i ricercatori dicono, mimi che cosa accade quando le trasfusioni di sangue sono date ai bambini umani da un donatore senza correlazione.

Una descrizione del modello del mouse, con i risultati ed i vantaggi significativi di potenziale dai sui primi usi, è pubblicata in un nuovo documento nelle comunicazioni della natura del giornale.

Abbiamo avuto bisogno di un modello in tensione di lavoro del mouse per imparare se una trasfusione di sangue da solo piombo al NEC o lo facciamo soltanto accadiamo se la trasfusione è data quando l'anemia è presente.„

Akhil Maheshwari, M.D., professore di pediatria alla scuola di medicina di Johns Hopkins University, Direttore della neonatologia al centro dei bambini di Johns Hopkins e dell'autore senior della pubblicazione

Veduto in circa 10% - 12% degli infanti che pesano meno di 3,5 libbre alla nascita, il NEC è un'emergenza gastrointestinale rapido di progressione in cui i batteri invadono la parete del colon, causante l'infiammazione che può infine distruggere il tessuto sano al sito. Se abbastanza celle si necrotizzano che (uccise) un foro provoca la parete intestinale, il materiale fecale può entrare nella circolazione sanguigna e causare la sepsi pericolosa.

Dal 2004, Maheshwari dice, gli studi della ricerca hanno indicato ripetutamente che i bambini sopportati prematuramente chi sono severamente anemici - quelli con una percentuale di globuli rossi con volume totale di sangue fra 20% e 24% alla nascita - possono sviluppare il NEC in 48 ore dopo la ricezione della trasfusione del globulo rosso. Tramite il confronto, l'accademia americana della pediatria dice che i bambini consegnati al termine hanno normalmente volumi del globulo rosso fra 42% e 65%, cadendo fra a 31% e a 41% all'età 1.

Alla ricerca di un modello utile e pratico del mouse, Maheshwari ed i suoi colleghi hanno dovuto superare un problema di portata.

“I cuccioli neonati del mouse sono circa la dimensione di un quarto e pesano di meno che un'oncia, in modo da è estremamente difficile da eliminare abbastanza sangue da loro affinchè i laboratori analizzi,„ Maheshwari dice.

Per ottenere l'esperienza che l'ostacolo, una società diagnostica medica privata della strumentazione ha donato l'uso del suo sistema avanzato di analisi del sangue che richiede soltanto un campione invece dei 50 microliters - 60% da 5 microliter (5 millionths di un litro) dell'offerta di sangue totale di un cucciolo del mouse - quei la maggior parte dei laboratori di prova richieda.

Dopo, i ricercatori hanno progettato una procedura per indurre l'anemia severa nei cuccioli eliminando circa la metà del loro volume di sangue ogni altro giorno per i 10 giorni dopo la nascita. Ciò ha caduto i loro conteggi di globulo rosso ai livelli che si approssimano a quelli in neonati severamente anemici.

I sette giorni dopo la nascita, i ricercatori hanno presentato i batteri che erano stati isolati e coltivato stati da un bambino prematuro con il NEC. Per concludere, le trasfusioni del globulo rosso sono dato state l'undicesimo giorno dopo la nascita.

Durante le 48 ore prossime, i ricercatori hanno cercato lo sviluppo dei sintomi del tipo di NEC in loro gruppo sperimentale ed altri tre insiemi di cuccioli del mouse: (1) un il gruppo di controllo senza qualsiasi intervento, (2) un gruppo senza anemia che ha ricevuto le trasfusioni e (3) un gruppo con l'anemia ma non fatto una trasfusione.

Soltanto i cuccioli severamente anemici che hanno ricevuto le trasfusioni di sangue hanno mostrato il danno intestinale che NEC umano somigliato a con necrosi, infiammazione e la separazione dei tessuti che supportano il rivestimento del colon. Il punto seguente era di vedere se potessimo trovare un meccanismo per perché questo ha accaduto.„

Akhil Maheshwari, M.D

L'esame del sangue dei cuccioli con le circostanze del tipo di NEC dopo che sono stati fatti una trasfusione, i ricercatori ha scoperto che ha contenuto tre componenti non vedute nel sangue degli altri mouse della prova: (1) tantissimi macrofagi, le celle immuni che inghiottono e digeriscono i detriti, i batteri ed i virus cellulari, (2) emoglobina liberamente di circolazione, alle le molecole basate a ferro che portano normalmente l'ossigeno in tutto l'organismo una volta fissate ai globuli rossi e (3) ha elevato i livelli di proteine d'induzione, indicanti che i macrofagi erano stati attivati anche senza una minaccia biologica contro l'intestino.

I ricercatori egualmente hanno osservato che i livelli di optpglobina, una proteina che elimina l'emoglobina libera dal sangue, erano estremamente - minimo.

“Questi risultati suggeriscono che l'anemia diminuisca la quantità di optpglobina nel neonato, impedente l'emoglobina libera che entra via la trasfusione da essere come normalmente,„ Maheshwari correttamente eliminato dice.

Che cosa accade apparentemente, dice, è che l'emoglobina libera fissa ad un ricevitore della proteina sulla parete intestinale che è lo stesso sito in cui i veleni batterici legano. Di conseguenza, il sistema immunitario crede erroneamente che l'intestino stia attaccando ed attivi i macrofagi.

Una volta che quelle celle immuni vanno lavorare, Maheshwari spiega, essi avvia la versione delle proteine infiammatorie vedute nel sangue dei mouse anemici e fatti una trasfusione. “Quell'evento inizia un doppio whammy sulla parete intestinale,„ dice. “In primo luogo, le proteine del macrofago infiammano ed indeboliscono i tessuti, rendente li vulnerabili e poi, i batteri si muovono dentro e producono le endotossine che uccidono le diverse celle.„

Con prova affinchè un meccanismo probabile spieghino la connessione fra l'anemia e la trasfusione nello sviluppo del NEC, i ricercatori dopo hanno cercato di confermarlo vedendo se potessero bloccare due delle sue fasi e forse, avanzano la ricerca delle terapie potenziali.

In una prova, abbiamo dato l'optpglobina ai nostri mouse anemici di modello prima di farli una trasfusione ed abbiamo bloccato l'attivazione del macrofago, in modo da non hanno sviluppato i sintomi del tipo di NEC.„

Akhil Maheshwari, M.D

In un'altra prova, le nanoparticelle che Samuel Wickline, M.D. ed i suoi colleghi all'università di Florida del sud ha sviluppato sono state usate per consegnare un'interruzione genetica - una molecola del RNA conosciuta come un piccolo RNA d'interferenza, o siRNA - quella blocca il segnale chimico che dice i macrofagi di cominciare produrre le proteine infiammatorie. Le nanoparticelle sono state etichettate con una tintura fluorescente per tenere la carreggiata il loro movimento ed hanno incluso un composto non tossico derivato dal veleno dell'ape mellifica.

Maheshwari dice che i macrofagi nel sangue dei cuccioli anemici del mouse hanno inghiottito le nanoparticelle e le hanno unite all'interno dei vacuoli. Il derivato del veleno dell'ape, spiega, scassinato i vacuoli in modo che il siRNA abbia potuto essere rilasciato dentro i macrofagi.

Lo stampo genetico del segnale ha funzionato bene, Wickline dice, proteggendo i cuccioli anemici del mouse dall'infiammazione intestinale dopo le trasfusioni del globulo rosso.

“Poiché abbiamo indicato che le nanoparticelle inibitorie con i siRNAs potevano gestire un regolatore matrice di infiammazione nel NEC, forse questa tecnologia può l'un giorno applicarsi non solo all'ossequio o impedire il NEC, ma altre malattie dove l'infiammazione svolge un ruolo chiave quali l'artrite e l'aterosclerosi,„ dice.

Maheshwari dice spera che il nuovo modello del mouse ed i risultati dallo studio corrente possano essere usati per sviluppare i biomarcatori di sangue che potrebbero indicare quali neonati umani sono la maggior parte a rischio di sviluppare il NEC.

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