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O modelo recém-nascido do rato rende indícios para causar da doença devastador do intestino em preemies anémicos

Os médicos têm suspeitado por muito tempo que as transfusões vermelhas do glóbulo dadas aos infantes prematuros com anemia podem os pôr no perigo da enterocolite necrotizing se tornando, ou NEC, uma doença inflamatório potencial letal dos intestinos. Contudo, a evidência contínua para a conexão foi difícil de obter na parte devido à falta de um capaz modelo animal prático de representar exactamente o que ocorre fisicamente quando um bebê obtem o NEC.

O modelo recém-nascido do rato rende indícios para causar da doença devastador do intestino em preemies anémicos
Um rato do laboratório alimenta-lhe os filhotes de cachorro recém-nascidos que são sobre o tamanho de um quarto e pesam menos do que uma onça. Uma equipa de investigação Medicina-conduzida Johns Hopkins superou os problemas precedentes que trabalham com ratos infantis para desenvolver um modelo para estudar uma doença gastrintestinal devastador que golpeasse bebês prematuros com anemia. Crédito: O laboratório de Jackson

Agora, pesquisadores no relatório que da medicina de Johns Hopkins desenvolveram que modelo - acreditado para ser o primeiro de seu tipo - que usa ratos infantis, ou os filhotes de cachorro, de que é feito primeiramente transfusões de sangue anémicas e então dadas dos neonates de um rato diferente esticam. O método novo, os pesquisadores dizem, indicações o que acontece quando as transfusões de sangue forem dadas aos bebês humanos de um doador não-relacionado.

Uma descrição do modelo do rato, junto com resultados e benefícios significativos do potencial de seus primeiros usos, é publicada em um papel novo nas comunicações da natureza do jornal.

Nós necessários um modelo vivo de trabalho do rato a fim aprender se uma transfusão de sangue apenas conduz ao NEC ou o faz acontecemos somente se a transfusão é dada quando a anemia esta presente.”

Akhil Maheshwari, M.D., professor da pediatria na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins, director do neonatology no centro das crianças de Johns Hopkins, e no autor superior do artigo de investigação

Considerado em aproximadamente 10% a 12% dos infantes que pesam menos de 3,5 libras no nascimento, o NEC é uma emergência gastrintestinal ràpida de progresso em que as bactérias invadem a parede dos dois pontos, causando a inflamação que pode finalmente destruir o tecido saudável no local. Se bastante pilhas necrotized que (matadas) um furo conduz à parede intestinal, o material fecal pode entrar na circulação sanguínea e causar a sepsia risco de vida.

Desde 2004, Maheshwari diz, os estudos da pesquisa mostraram repetidamente que os bebês carregados prematuramente quem são severamente anémicos - aqueles com uma proporção de glóbulos vermelhos a um volume total do sangue entre 20% e 24% no nascimento - podem desenvolver o NEC dentro de 48 horas após ter recebido uma transfusão vermelha do glóbulo. Pela comparação, a academia americana da pediatria diz que os bebês entregados no termo têm normalmente volumes vermelhos do glóbulo entre 42% e 65%, deixando cair entre a 31% e a 41% na idade 1.

À procura de um modelo útil e prático do rato, Maheshwari e seus colegas tiveram que superar um problema do tamanho.

“Os filhotes de cachorro recém-nascidos do rato são sobre o tamanho de um quarto e pesam menos do que uma onça, assim que é extremamente difícil remover bastante sangue dele para que os laboratórios analisem,” Maheshwari diz.

Para obter o passado que o obstáculo, uma empresa diagnóstica médica privada do equipamento doou o uso de seu sistema de análise avançado do sangue que exige somente 5 milhonésimos de um litro) uma amostra em vez dos 50 microlitros - 60% de 5 microlitros (do fluxo sanguíneo total de um filhote de cachorro do rato - esses a maioria de laboratórios de teste exija.

Em seguida, os pesquisadores projectaram um procedimento induzir a anemia severa nos filhotes de cachorro removendo sobre a metade de seu volume do sangue cada outro dia por 10 dias após o nascimento. Isto deixou cair suas contagens de glóbulo vermelhas aos níveis que aproximam aqueles em bebês recém-nascidos severamente anémicos.

Sete dias após o nascimento, os pesquisadores introduziram as bactérias que tinham sido isoladas e cultivadas de um infante prematuro com NEC. Finalmente, as transfusões vermelhas do glóbulo foram dadas no 11o dia após o nascimento.

Durante as próximas 48 horas, os pesquisadores procuraram a revelação NEC-como de sintomas em seu grupo experimental e outros em três grupos de filhotes de cachorro do rato: (1) um o grupo de controle sem alguma intervenção, (2) um grupo sem anemia que recebeu transfusões e (3) um grupo com anemia mas não feito transfusão.

Somente os filhotes de cachorro severamente anémicos que receberam transfusões de sangue mostraram dano intestinal que NEC humano assemelhado com necrose, inflamação e separação dos tecidos que apoiam o forro dos dois pontos. O passo seguinte era considerar se nós poderíamos encontrar um mecanismo para porque este ocorreu.”

Akhil Maheshwari, M.D

Examinar o sangue dos filhotes de cachorro com NEC-como circunstâncias depois que foram feitos transfusão, os pesquisadores descobriu que conteve três componentes não considerados no sangue dos outros ratos do teste: (1) um grande número macrófagos, as pilhas imunes que tragam e digerem restos, as bactérias e vírus celulares, (2) hemoglobina livremente de circulação, as moléculas ferro-baseadas que levam normalmente o oxigênio durante todo o corpo quando anexadas aos glóbulos vermelhos, e (3) níveis elevados de proteínas deindução, indicando que os macrófagos tinham sido activados mesmo sem uma ameaça biológica ao intestino.

Os pesquisadores igualmente observaram que os níveis de haptoglobin, uma proteína que removesse a hemoglobina livre do sangue, eram extremamente - baixo.

“Estes resultados sugerem que a anemia reduza a quantidade de haptoglobin no neonate, impedindo a hemoglobina livre que vem dentro através da transfusão de ser como normalmente,” Maheshwari correctamente removido diz.

O que acontece aparentemente, diz, é que a hemoglobina livre anexa a um receptor da proteína na parede intestinal que é o mesmo local onde os venenos bacterianos ligam. Em conseqüência, o sistema imunitário acredita equivocadamente que o intestino está sendo atacado e activa os macrófagos.

Uma vez que aquelas pilhas imunes vão trabalhar, Maheshwari explica, elas provoca a liberação das proteínas inflamatórios vistas no sangue dos ratos anémicos, feitos transfusão. “Esse evento começa um whammy dobro na parede intestinal,” diz. “Primeiramente, as proteínas do macrófago inflamam e enfraquecem os tecidos, fazendo os vulneráveis, e então, as bactérias movem-se dentro e produzem-se as endotoxinas que matam as pilhas individuais.”

Com evidência para que um mecanismo provável explique a conexão entre a anemia e a transfusão na revelação do NEC, os pesquisadores em seguida procuraram confirmá-la vendo se poderiam obstruir duas de suas fases, e talvez, avançam a busca para terapias potenciais.

Em uma experimentação, nós demos o haptoglobin a nossos ratos anémicos modelo antes de fazer-los transfusão e obstruímos a activação do macrófago, assim que não se tornaram NEC-como sintomas.”

Akhil Maheshwari, M.D

Em um outro teste, os nanoparticles que Samuel Wickline, M.D., e seus colegas em University of South Florida desenvolveu foram usados para entregar uma interrupção genética - uma molécula do RNA conhecida como um RNA de interferência pequeno, ou siRNA - essa obstruem o sinal químico que diz macrófagos para começar produzir proteínas inflamatórios. Os nanoparticles foram etiquetados com uma tintura fluorescente para seguir seu movimento e incluíram um composto não-tóxico derivado do veneno da abelha.

Maheshwari diz que os macrófagos no sangue de filhotes de cachorro anémicos do rato tragaram os nanoparticles e os encerraram dentro dos vacuoles. O derivado do veneno da abelha, explica, quebrou aberto os vacuoles de modo que o siRNA pudesse ser liberado dentro dos macrófagos.

O construtor genético do sinal trabalhou bem, Wickline diz, protegendo os filhotes de cachorro anémicos do rato da inflamação intestinal após transfusões vermelhas do glóbulo.

“Porque nós mostramos que os nanoparticles inibitórios com siRNAs podiam controlar um regulador mestre da inflamação no NEC, talvez esta tecnologia pode um dia ser aplicada não somente ao deleite ou impedir o NEC, mas outras doenças onde a inflamação joga um papel chave tal como a artrite e a aterosclerose,” diz.

Maheshwari diz espera que o modelo novo do rato e os resultados do estudo actual podem ser usados para desenvolver os biomarkers do sangue que poderiam indicar que neonatos humanos são a maioria em risco de desenvolver o NEC.

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