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El modelo recién nacido del ratón rinde pistas para causar de enfermedad devastadora de la tripa en prematuros anémicos

Los médicos han sospechado de largo que las transfusiones rojas del glóbulo dadas a los niños prematuros con anemia pueden ponerlos en peligro de enterocolitis de necrotización que se convierte, o NEC, una enfermedad inflamatoria potencialmente mortífera de los intestinos. Sin embargo, las pruebas sólidas de la conexión han sido difíciles de obtener en parte debido a la falta de un capaz modelo animal práctico de representar exacto qué ocurre físicamente cuando un bebé consigue el NEC.

El modelo recién nacido del ratón rinde pistas para causar de enfermedad devastadora de la tripa en prematuros anémicos
Un ratón del laboratorio le introduce los perritos recién nacidos que están sobre la talla de un cuarto y pesan menos que una onza. Un equipo de investigación Remedio-llevado Johns Hopkins ha superado los problemas anteriores que trabajaban con los ratones infantiles para desarrollar un modelo para estudiar una enfermedad gastrointestinal devastadora que golpea a bebés prematuros con anemia. Haber: El laboratorio de Jackson

Ahora, investigadores en el parte del remedio de Johns Hopkins que han desarrollado que modelo - creído para ser el primer de su clase - usando ratones infantiles, o los perritos, que primero se hace las transfusiones de sangre anémicas y después dadas de recién nacidos de un diverso ratón se esfuerzan. El nuevo método, los investigadores dicen, imitadores qué suceso cuando las transfusiones de sangre se dan a los bebés humanos de un donante no relacionado.

Una descripción del modelo del ratón, junto con conclusión y ventajas importantes del potencial de sus primeras aplicaciones, se publica en un nuevo papel en las comunicaciones de la naturaleza del gorrón.

Necesitamos un modelo vivo de trabajo del ratón para aprender si una transfusión de sangre solamente lleva al NEC o lo hacemos suceso solamente si se da la transfusión cuando la anemia está presente.”

Akhil Maheshwari, M.D., profesor de la pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad John Hopkins, director del neonatology en el centro de los niños de Johns Hopkins, y el autor mayor del trabajo de investigación

Considerado en el aproximadamente 10% al 12% de niños que pesan menos de 3,5 libras en el nacimiento, el NEC es una emergencia gastrointestinal rápidamente de progreso en la cual las bacterias invaden la pared del colon, causando la inflamación que puede destruir final el tejido sano en el sitio. Si se necrotizan suficiente células que (matadas) un orificio da lugar a la pared intestinal, el material fecal puede entrar en la circulación sanguínea y causar sepsia peligrosa para la vida.

Desde 2004, Maheshwari dice, los estudios de la investigación han mostrado en varias ocasiones que los bebés nacidos prematuramente quién son seriamente anémicos - ésos con una proporción de glóbulos rojos al volumen total de la sangre entre el 20% y el 24% en el nacimiento - pueden desarrollar el NEC en el plazo de 48 horas después de recibir una transfusión roja del glóbulo. Por la comparación, la academia americana de pediatría dice que los bebés entregados en el término tienen normalmente volúmenes rojos del glóbulo entre el 42% y el 65%, cayendo entre al 31% y al 41% a la edad de 1. años.

En busca de un modelo útil y práctico del ratón, Maheshwari y sus colegas tuvieron que superar un problema de la talla.

Los “perritos recién nacidos del ratón están sobre la talla de un cuarto y pesan menos que una onza, así que es extremadamente difícil quitar suficiente sangre de él para que los laboratorios analicen,” Maheshwari dice.

Para conseguir el pasado que el obstáculo, una compañía diagnóstica médica privada del equipo donó el uso de su sistema de análisis avanzado de la sangre que requiere solamente una muestra en vez de los 50 microlitros - el 60% de 5 microlitros (5 millionths de un litro) de abastecimiento de la sangre total de un perrito del ratón - esos la mayoría de los laboratorios de prueba requiera.

Después, los investigadores diseñaron un procedimiento para inducir anemia severa en los perritos quitando sobre mitad de su volumen de la sangre cada otro día por 10 días después del nacimiento. Esto cayó sus cuentas de glóbulo rojas a los niveles que aproximaban ésos en bebés recién nacidos seriamente anémicos.

Siete días después del nacimiento, los investigadores introdujeron las bacterias que habían sido aisladas y cultivadas de un niño prematuro con el NEC. Finalmente, las transfusiones rojas del glóbulo fueron dadas en el 11mo día después del nacimiento.

Durante las 48 horas próximas, los investigadores buscaron el revelado NEC-como de síntomas en su grupo experimental y tres otros equipos de perritos del ratón: (1) al grupo de mando sin cualquier intervención, (2) un grupo sin la anemia que recibió transfusiones y (3) un grupo con anemia pero no transfusionado.

Solamente los perritos seriamente anémicos que recibieron transfusiones de sangre mostraron daño intestinal que NEC humano asemejado con necrosis, la inflamación y la separación de los tejidos que soportaban el guarnición del colon. El paso siguiente era considerar si podríamos encontrar un mecanismo para porqué ocurrió éste.”

Akhil Maheshwari, M.D

El examen de la sangre de los perritos con NEC-como condiciones después de que fueran hechos una trasfusión, los investigadores descubrió que contuvo tres componentes no considerados en la sangre de los otros ratones de la prueba: (1) un gran número de macrófagos, las células inmunes que engullen y digieren los escombros, las bacterias y los virus celulares, (2) hemoglobina libremente de circulación, las moléculas hierro-basadas que llevan normalmente el oxígeno en la carrocería cuando están sujetadas a los glóbulos rojos, y (3) los niveles elevados de proteínas inflamación-que inducen, indicando que los macrófagos hubieran sido activados incluso sin una amenaza biológica para el intestino.

Los investigadores también observaron que los niveles de haptoglobina, una proteína que quita la hemoglobina libre de la sangre, estaban extremadamente - inferior.

“Estas conclusión sugieren que la anemia reduzca la cantidad de haptoglobina en el recién nacido, previniendo la hemoglobina libre que viene hacia adentro vía la transfusión de ser como normalmente,” Maheshwari correctamente quitado dice.

Qué suceso al parecer, él dice, es que la hemoglobina libre sujeta a un receptor de la proteína en la pared intestinal que es el mismo sitio en donde los venenos bacterianos atan. Como consecuencia, el sistema inmune cree equivocadamente que el intestino se está atacando y que activa los macrófagos.

Una vez que esas células inmunes van a trabajar, Maheshwari explica, ellas acciona la baja de las proteínas inflamatorias vistas en la sangre de los ratones anémicos, transfusionados. “Esa acción comienza un whammy doble en la pared intestinal,” él dice. “Primero, las proteínas del macrófago inflaman y debilitan los tejidos, haciéndolos vulnerables, y entonces, las bacterias se mueven hacia adentro y producen las endotoxinas que matan a las células individuales.”

Con las pruebas de un mecanismo probable para explicar la conexión entre la anemia y la transfusión en el revelado del NEC, los investigadores después intentaron confirmarlo viendo si podrían cegar dos de sus escenarios, y quizás, avance la búsqueda para las terapias potenciales.

En una juicio, dimos la haptoglobina a nuestros ratones anémicos modelo antes de hacerlos una trasfusión y cegamos la activación del macrófago, así que no se convirtieron NEC-como síntomas.”

Akhil Maheshwari, M.D

En otra prueba, los nanoparticles que Samuel Wickline, M.D., y sus colegas en la universidad de la Florida del sur desarrolló fueron utilizados para entregar una interrupción genética - una molécula del ARN conocida como pequeño ARN de interferencia, o siRNA - esa ciegan la señal química que informaba macrófagos comenzar a producir las proteínas inflamatorias. Los nanoparticles fueron marcados con etiqueta con un tinte fluorescente para rastrear su movimiento e incluyeron una composición no tóxica derivada de veneno de la abeja.

Maheshwari dice que los macrófagos en la sangre de los perritos anémicos del ratón engulleron los nanoparticles y que los incluyeron dentro de las vacuolas. El derivado del veneno de la abeja, él explica, rompió abierto las vacuolas de modo que el siRNA se pudiera liberar dentro de los macrófagos.

El molde genético de la señal trabajó bien, Wickline dice, protegiendo los perritos anémicos del ratón contra la inflamación intestinal después de transfusiones rojas del glóbulo.

“Porque mostramos que los nanoparticles inhibitorios con los siRNAs podían controlar un regulador principal de la inflamación en el NEC, quizás esta tecnología puede un día ser aplicada no sólo a la invitación o prevenir el NEC, pero otras enfermedades donde la inflamación desempeña un papel dominante tal como artritis y ateroesclerosis,” él dice.

Maheshwari dice él espera que el nuevo modelo del ratón y las conclusión del estudio actual se puedan utilizar para desarrollar los biomarkers de la sangre que podrían indicar qué recién nacidos humanos son la mayoría a riesgo de desarrollar el NEC.

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