Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Los investigadores determinan la nueva proteína de la transmembrana como canal del ión del cloruro

En el cuerpo humano el contenido en sal de células y de su cerco es regulado por los sistemas de transporte sofisticados. Los canales especiales en la membrana celular permiso selectivamente que los iones de la sal fluyen dentro y fuera de las células. Un equipo de investigación llevado por profesor Thomas Jentsch en el FMP y el MDC ahora ha determinado los componentes moleculares de un canal previamente desconocido del ión.

Las membranas que embalan las células y los organelos de la célula son normalmente impermeables para las partículas cargadas tales como iones de la sal. Pero hay troneras: Las proteínas de la transmembrana pueden formar los canales que pasan los iones. En la mayoría de los casos, tales canales del ión se abren o se cierran en la recepción de una señal determinada transmitida, por ejemplo, de voltaje o de una molécula de la transmisión de señales. Los canales se especializan a menudo para permitir solamente los iones específicos - tales como cloruro, potasio, o sodio - al pase.

Las personas llevadas por profesor Thomas Jentsch del für Molekulare Pharmakologie de Leibniz-Forschungsinstitut (FMP) y del centro máximo de Delbrück para el remedio molecular en la asociación de Helmholtz (MDC) ahora han determinado una nueva proteína de la transmembrana llamada TMEM206 como nuevo canal del ión del cloruro. Es caracterizado por un mecanismo único por ahora de la activación: Cuando el nivel del pH disminuye en el ambiente de la célula, el canal abre y permite que el cloruro, dependiendo del tipo de la célula, fluya fuera o en la célula. Este tipo de canales del ión puede desempeñar un papel en el revelado de los ataques del corazón, recorridos, y los tumores, para estas enfermedades son acompañados por una acidificación en el tejido afectado.

El explorar para la aguja en el pajar

El punto de partida para la investigación actual era un canal del ión llamado ASOR (canal Ácido-Sensible del anión exterior que rectifica). Hace más de diez años, los estudios electrofisiológicos habían descubierto y las corrientes pH-reguladas caracterizadas del cloruro en las células de diversos vertebrados. “Solamente la estructura del canal subyacente había seguido siendo desconocida. En aquel entonces, la tecnología no había avance suficientes para realizar una pantalla genoma-ancha para determinarla. Ahora hemos descubierto el gen que codificaba la proteína que forma el canal de ASOR,” explicamos a profesor Thomas Jentsch, culata de cilindro del grupo de investigación en la fisiología y la patología del transporte de ión en el MDC y el FMP.

Tardó cerca de cuatro años para terminar el estudio. Muchos métodos tuvieron que ser adaptados o desarrollados recientemente. Por ejemplo, las personas idearon un análisis óptico especial de la detección para la función del canal de ASOR que es compatible con métodos de la alto-producción.

Para explorar para las series de la DNA relevantes al canal de ASOR, los investigadores realizaron una pantalla del siRNA. Esto implica el usar de pequeños pedazos de ARN (pequeño ARN de interferencia, o de siRNA) para cerrar sistemáticamente genes uno por uno en células cultivadas y después el analizar de las consecuencias funcionales.

También emplearon la tecnología CRISPR-Cas9 y las mutaciones que cambiaban propiedades del canal para confirmar que el gen así determinado de hecho cifraba para el canal. “Para nosotros, era extremadamente útil que la unidad de la investigación en el FMP, que tiene una instalación el especializarse en estos métodos de la alto-producción, era nuestro vecino directo,” dice Jentsch. “Hay los robots numerosos allí que miden con una pipeta las muestras, y se equipan de los sistemas automatizados del cultivo celular.” La biblioteca del siRNA de la unidad de la investigación contiene los siRNAs para los 20.000 genes humanos, que se deben evaluar por separado. Para estar en el lado seguro, tres corridas fueron realizadas de modo que en el extremo un total de 60.000 resultados individuales tuvieran que ser analizados bioinformatically.

La identificación de TMEM206 es solamente el principio

“La identificación de TMEM206 como componente central del canal de ASOR es una ruptura importante. Esto abre la puerta finalmente para destapar el papeles fisiológica actualmente desconocida del canal,” resume Jentsch. Los iones del cloruro están entre los electrólitos más importantes y más frecuentes de la carrocería. Su concentración puede variar substancialmente entre el espacio extracelular, el citoplasma, y los diversos organelos intracelulares. La membrana celular forma una barrera para negativo - el cloruro cargado, pero las proteínas especiales de la membrana le permite cruzar esta barrera. Los iones del cloruro se mueven a lo largo de gradientes de concentración a través de los canales o, acoplando a otros iones, se pueden bombear activamente a través de la membrana por las proteínas del transportador. Los canales del cloruro realizan funciones biológicas muy diversas.

Las proteínas subyacentes son también molecular muy diversas. Se regulan en un ordenador principal de maneras de regular el transporte del cloruro según la necesidad de la célula y del organismo.
Hay prueba evidente que el canal de ASOR desempeña un papel en muerte celular ácido-inducida. El canal permite el pasaje de los iones del cloruro solamente cuando el entorno extracelular es muy ácido. Aunque el canal se encuentra en cada célula mamífera, éste ocurre solamente en algunos tipos especializados de la célula o bajo condiciones patológicas tales como ataque del recorrido o del corazón o dentro de tumores. Sin embargo, el hecho de que ASOR desempeñe un papel dañino en enfermedad no explica porqué se encuentra en todas las células mamíferas.

Todavía hay muchas preguntas por contestar, dice Jentsch. ¿Cuál es la significación de la pH-dependencia fuerte del canal? ¿Por qué todas las células tienen al parecer este canal de ASOR? ¿Y el canal está situado dónde exactamente dentro de las células? ¿Está también presente en organelos ácidos, tales como lisosomas y endosomes? Para aclarar más lejos la estructura y las funciones fisiológicas de ASOR, el grupo de investigación ha desarrollado los anticuerpos contra TMEM206 y está generando los ratones en los cuales el gen para el canal se destruye. Quieren descubrir en qué célula se expresa la proteína del canal y donde se localiza exactamente dentro de las células. En el futuro, también esperan clarificar la función fisiológica usando sus modelos del ratón.

Source:
Journal reference:

Ullrich, F. et al. (2019) Identification of TMEM206 proteins as pore of PAORAC/ASOR acid-sensitive chloride channels. eLIFE. doi.org/10.7554/eLife.49187.