La voie de signalisation de lipide peut améliorer l'immunothérapie communiquée par les cellules de T

Les surveils de système immunitaire notre fuselage recherchant les choses qui n'appartiennent pas, souvent les bactéries et les virus. Tandis que les cellules cancéreuses sont des cellules anormales qui subissent la croissance des cellules non réglementée, elles sont bonnes au dépistage d'élusion par le système immunitaire. L'immunothérapie à cellule T emploie les propres cellules de T du fuselage mais les reprogramme aux cellules cancéreuses d'objectif. Trois voies différentes de signalisation sont connues pour être importantes pour régler le fonctionnement à cellule T : la cytokine interleukin-15 (IL-15) introduit un phénotype à cellule T comme une mémoire central (de Tcm) qui peut détruire les cellules non désirées, bêta de facteur de croissance transformant (TGF-β) pousse des cellules de T pour différencier dans les cellules de réglementation de T (Tregs), et le gamma proliferator-activé peroxisome de récepteur (PPARγ) règle le métabolisme des lipides, qui est important pour fournir l'énergie aux cellules de T. Le mécanisme par lequel ces voies déterminent le fonctionnement à cellule T, cependant, demeure inconnu.

Dans les travaux récents publiés par deux organismes de recherche de collaboration à l'université de la Caroline du Sud médicale (MUSC) qui étudient la signalisation de lipide dans le cadre de la biologie de cancer et de l'immunologie de cancer, ces trois voies apparemment disparates ont été jointes. Les deux groupes ont collaboré pour examiner le rôle du phosphate de la sphingosine 1 (S1P), un lipide produit par la kinase 1 (SphK1) de sphingosine, en réglant la différenciation à cellule T. Leurs résultats, en ligne publié le 13 août 2019 par des états de cellules, prouvés que la perte de SphK1 des cellules de T et la diminution donnante droit des niveaux de S1P stimulent la maintenance d'un phénotype de Tcm et empêche leur différenciation dans Tregs. Éventuel, cette voie de signalisation améliore l'immunothérapie communiquée par les cellules de T.

Beaucoup d'information est connue au sujet de SphK1 dans les tumeurs, mais là peu est connu au sujet de la façon dont SphK1 règle le fonctionnement à cellule T. »

Shikhar Mehrotra, Ph.D., auteur de Co-sénior, chercheur de centre de lutte contre le cancer (HCC) de Hollings, directeur associé de l'élément de thérapie cellulaire, et professeur agrégé à MUSC

Pour évaluer le choc de SphK1 sur des cellules de T, le fonctionnement SphK1 a été empêché génétiquement et à l'aide d'un médicament chimique. Ils ont trouvé cette inhibition de SphK1, et pour cette raison de niveaux réduits de S1P, menés à un phénotype de Tcm qui taille de la tumeur réduite et mortalité diminuée dans les modèles précliniques de cancer.

« Quand nous empêchons S1P, produit par SphK1, nous pouvons rendre ces cellules de T plus actives pour détruire des tumeurs, » dit Besim Ogretmen, Ph.D., auteur de Co-sénior, chercheur de HCC, coleader de programme du programme de recherche de développement de thérapeutique du cancer de HCC, professeur et présidence dotée par SmartState des biochimies et de la biologie moléculaire à MUSC. « Je pense que c'était la première découverte que la signalisation interne de lipide peut jouer un rôle majeur en réglant le fonctionnement des cellules de T contre des cellules cancéreuses. »

Ils ont ensuite établi le mécanisme de la façon dont SphK1 influence le phénotype à cellule T. L'épuisement des niveaux de S1P a augmenté l'activité d'un facteur de transcription qui allume des gènes liés au phénotype de mémoire. Supplémentaire, perte de S1P réduit l'activité de PPAR ? , avec deux conséquences : PPAR réduit ? l'activité a empêché des cellules de T de différencier dans Tregs, et PPAR réduit ? l'activité a mené à une augmentation d'utilisation de lipide pour la production d'énergie. Cumulativement, les chocs multiples de l'épuisement de S1P ont mené au phénotype de Tcm.

« C'est une molécule en amont qui règle des cellules de T de beaucoup de différentes voies, » dit Mehrotra.

Ces petits groupes moléculaires expliquent les différents chocs du règlement à cellule T qui ont été connus précédemment. IL-15 mène à un phénotype de Tcm en empêchant SphK1 et S1P ; réciproquement, TGF- ? pousse des cellules vers le phénotype de Treg par SphK1 de commande. En outre, ces différentes voies s'influencent pour régler compliqué le destin à cellule T.

« Tout doit être dans le reste, et ce reste de cette façon jusqu'à ce qu'une infection augmente la signalisation quand la réaction immunitaire doit être hyperactive, » dise Mehrotra. « Puis le besoin de Tregs de tolerize notre système immunitaire et d'éviter l'auto-immunité. Cependant, pour combattre des cellules cancéreuses, nous devons briser cette tolérance parce que nous avons besoin des cellules de T pour être hyperactives. »

Les traitements contre le cancer courants se concentrent souvent sur la chimiothérapie, qui non seulement vise et détruit des cellules cancéreuses mais détruisent également des cellules immunitaires. La désignation d'objectifs de SphK1 permet aux cellules immunitaires de coller autour pour viser et détruire des cellules cancéreuses. En outre, Mehrotra et Ogretmen ont prouvé que thérapie combiné, utilisant un médicament PD1 appelé mélangée aux composés qui empêchent SphK1, accrus l'efficacité de la demande de règlement dans les modèles précliniques.

« Il y a beaucoup de transmission entre les cellules cancéreuses dans le fuselage et les cellules immunitaires, » dit Ogretmen. « Nous ne comprenons pas réellement cette transmission pourtant et si les cellules cancéreuses signalent aux cellules de T pour augmenter leurs niveaux de S1P, les rendant plus inactifs. »

Intéressant, les niveaux de S1P sont élevés en cellules cancéreuses, leur permettant de survivre mieux. Ceci pourrait également influencer la capacité des cellules de T de viser les cellules cancéreuses. Ces travaux récents proposent que l'épuisement de S1P pourrait fonctionner de deux voies, survie inhibante de cellule cancéreuse et introduction de l'activité à cellule T.

« Ceci a ouvert beaucoup de domaines intéressants davantage de recherche, » dit Mehrotra. « Maintenant nous savons que juste en modulant les niveaux intrinsèques de S1P vous pouvez atteindre un phénotype différent. »

« La clavette comprend le mécanisme de la façon dont cette voie règle le fonctionnement et la différenciation à cellule T, » ajoute Ogretmen.

Ce travail prépare le terrain d'étalonner l'immunothérapie à cellule T pour le cancer en amortissant l'accumulation de S1P. Des travaux futurs seront visés validant cette voie dans plusieurs modèles précliniques de cancer. Tandis que le mécanisme de l'action ne devrait pas changer en travers des systèmes modèles variés, c'est une prochaine opération importante en portant ce traitement à la clinique. En outre, Mehrotra et Ogretmen pensent que cette voie a le potentiel de moduler des maladies auto-immune telles que la sclérose en plaques, les lupus et les colitis.

Source:
Journal reference:

Chakraborty, P. et al. (2019) Pro-Survival Lipid Sphingosine-1-Phosphate Metabolically Programs T Cells to Limit Anti-tumor Activity. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.044.