La via di segnalazione del lipido può migliorare l'immunoterapia comunicata per cellule di T

I surveils del sistema immunitario il nostro organismo che cerca le cose che non appartengono, spesso i batteri ed i virus. Mentre le cellule tumorali sono celle anormali che subiscono la crescita non regolata delle cellule, sono buone a rilevazione di elusione dal sistema immunitario. L'immunoterapia a cellula T usa le proprie celle di T dell'organismo ma le riprogramma alle cellule tumorali di obiettivo. Tre vie differenti di segnalazione sono conosciute per essere importanti per la regolamentazione della funzione a cellula T: la citochina interleukin-15 (IL-15) promuove un fenotipo a cellula T del tipo di memoria centrale che può uccidere le celle indesiderate, fattore (di Tcm) di crescita di trasformazione beta (TGF-β) spinge le celle di T per differenziarsi nelle celle regolarici di T (Tregs) e la gamma proliferatore-attivata peroxisome del ricevitore (PPARγ) regolamenta il metabolismo dei lipidi, che è importante per la fornitura dell'energia alle celle di T. Il meccanismo da cui queste vie determinano la funzione a cellula T, tuttavia, rimane sconosciuto.

Nel lavoro recente pubblicato da due gruppi di ricerca di collaborazione all'università di Carolina del Sud medica (MUSC) che studiano la segnalazione del lipido nel contesto di biologia del cancro e dell'immunologia del cancro, queste tre vie apparentemente disparate sono state collegate. I due gruppi hanno collaborato per esaminare il ruolo del fosfato della sfingosina 1 (S1P), un lipido generato dalla chinasi 1 (SphK1) della sfingosina, nella regolamentazione della differenziazione a cellula T. I loro risultati, pubblicati online il 13 agosto 2019 dai rapporti delle cellule, indicati che la perdita di SphK1 dalle celle di T e la diminuzione risultante nei livelli di S1P promuovono il mantenimento di un fenotipo di Tcm ed inibisce la loro differenziazione in Tregs. Infine, questa via di segnalazione migliora l'immunoterapia comunicata per cellule di T.

Molte informazioni sono conosciute circa SphK1 in tumori, ma là poco è conosciuto circa come SphK1 regolamenta la funzione a cellula T.„

Shikhar Mehrotra, Ph.D., autore co-senior, ricercatore del centro del Cancro (HCC) di Hollings, direttore associato dell'unità di terapia cellulare e professore associato a MUSC

Per valutare l'impatto di SphK1 sulle celle di T, la funzione SphK1 è stata inibita sia geneticamente che usando una droga chimica. Hanno trovato quell'inibizione di SphK1 e quindi hanno diminuito i livelli di S1P, piombo ad un fenotipo di Tcm che ha diminuito la dimensione di tumore e la mortalità in diminuzione nei modelli preclinici del cancro.

“Quando inibiamo S1P, generato da SphK1, possiamo rendere a queste celle di T più attivo per l'uccisione dei tumori,„ dice Besim Ogretmen, Ph.D., autore co-senior, ricercatore di HCC, coleader di programma del programma di ricerca inerente allo sviluppo di terapeutica del Cancro di HCC, professore e presidenza dotata SmartState della biochimica e della biologia molecolare a MUSC. “Penso che questa sia stata la prima scoperta che la segnalazione interna del lipido può svolgere un ruolo importante nella regolamentazione della funzione delle celle di T contro le cellule tumorali.„

Dopo hanno risolto il meccanismo di come SphK1 influenza il fenotipo a cellula T. Lo svuotamento dei livelli di S1P ha aumentato l'attività di un fattore di trascrizione che accende i geni connessi con il fenotipo di memoria. Ulteriormente, la perdita di S1P ha diminuito l'attività di PPAR? , con due conseguenze: PPAR diminuito? l'attività ha impedito alle celle di T di differenziarsi in Tregs ed ha diminuito PPAR? l'attività piombo ad un aumento nell'utilizzazione del lipido per produzione di energia. Cumulativamente, gli impatti multipli di svuotamento di S1P piombo al fenotipo di Tcm.

“Questa è una molecola verso l'alto che regolamenta le celle di T in molti modi diversi,„ dice Mehrotra.

Questi dettagli molecolari spiegano gli impatti differenti del regolamento a cellula T che sono stati conosciuti precedentemente. IL-15 piombo ad un fenotipo di Tcm inibendo SphK1 e S1P; per contro, TGF-? spinge le celle verso il fenotipo di Treg da SphK1 d'attivazione. Ancora, queste vie differenti si influenzano complesso per gestire il destino a cellula T.

“Tutto deve essere in bilanciamento e rimane quel modo finché un'infezione non aumenti la segnalazione quando la risposta immunitaria deve essere iperattiva,„ dica Mehrotra. “Poi necessità di Tregs di tolerize il nostro sistema immunitario e di impedire autoimmunità. Tuttavia, per combattere le cellule tumorali, dobbiamo rompere quella tolleranza perché abbiamo bisogno delle celle di T di essere iperattive.„

I trattamenti del cancro comuni vertono spesso la chemioterapia, che non solo mira ed uccide alle cellule tumorali ma egualmente uccide le celle immuni. L'ottimizzazione dello SphK1 permette che le celle immuni attacchino intorno per mirare ed uccidere alle cellule tumorali. Ancora, Mehrotra e Ogretmen hanno indicato che terapia di combinazione, facendo uso di una droga chiamata PD1 misto con i composti che inibiscono SphK1, aumentati l'efficacia del trattamento nei modelli preclinici.

“C'è molta comunicazione fra le cellule tumorali nell'organismo e le celle immuni,„ dice Ogretmen. “Realmente non capiamo questa comunicazione eppure e se le cellule tumorali segnalino alle celle di T per aumentare i loro livelli di S1P, rendendoli più inattivi.„

Interessante, i livelli elevati di S1P sono in cellule tumorali, permettendoli di sopravvivere a meglio. Ciò ha potuto anche urtare la capacità delle celle di T di mirare alle cellule tumorali. Questo lavoro recente suggerisce che lo svuotamento di S1P potrebbe funzionare in due modi, sia sopravvivenza d'inibizione della cellula tumorale che promuovere l'attività a cellula T.

“Questo ha aperto molti campi interessanti di ulteriore ricerca,„ dice Mehrotra. “Ora sappiamo che appena modulando i livelli intrinsechi di S1P potete raggiungere un fenotipo differente.„

“Il tasto sta capendo il meccanismo di come questa via regolamenta la funzione e la differenziazione a cellula T,„ aggiunge Ogretmen.

Questo lavoro apre la strada calibrare l'immunoterapia a cellula T per cancro inumidendo la capitalizzazione di S1P. I lavori futuri saranno puntati su che convalidano questa via in parecchi modelli preclinici del cancro. Mentre il meccanismo di atto non dovrebbe cambiare attraverso i vari sistemi-modello, questo è un punto seguente importante nel portare questa terapia alla clinica. Ancora, Mehrotra e Ogretmen pensano che questa via abbia il potenziale di modulare le malattie autoimmuni quali la sclerosi a placche, il lupus e la colite.

Source:
Journal reference:

Chakraborty, P. et al. (2019) Pro-Survival Lipid Sphingosine-1-Phosphate Metabolically Programs T Cells to Limit Anti-tumor Activity. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.044.