O caminho da sinalização do lipido pode aumentar a imunoterapia comunicada pelas células de T

Os surveils do sistema imunitário nosso corpo que procura as coisas que não pertencem, frequentemente as bactérias e os vírus. Quando as células cancerosas forem as pilhas anormais que se submetem a crescimento não regulado da pilha, são boas na detecção da ilusão pelo sistema imunitário. A imunoterapia de célula T usa pilhas de T do corpo próprias mas reprograms as às células cancerosas de alvo. Três caminhos diferentes da sinalização são sabidos para ser importantes para regular a função de célula T: o cytokine interleukin-15 (IL-15) promove uma central memória-como o fenótipo de célula T que pode matar pilhas indesejáveis, factor (de Tcm) de crescimento de transformação beta (TGF-β) empurra pilhas de T para diferenciar-se em pilhas reguladoras de T (Tregs), e a gama proliferator-ativada peroxisome do receptor (PPARγ) regula o metabolismo de lipido, que é importante para fornecer a energia às pilhas de T. O mecanismo por que estes caminhos determinam a função de célula T, contudo, permanece desconhecido.

No trabalho recente publicado por dois grupos de investigação colaboradores na universidade de South Carolina médica (MUSC) que estudam a sinalização do lipido no contexto da biologia do cancro e da imunologia do cancro, estes três caminhos convenientemente díspares foram ligados. Os dois grupos colaboraram para examinar o papel do fosfato do sphingosine 1 (S1P), um lipido gerado pela quinase 1 do sphingosine (SphK1), em regular a diferenciação de célula T. Seus resultados, publicados em linha o 13 de agosto de 2019 pelos relatórios da pilha, mostrados que a perda de SphK1 das pilhas de T e a diminuição resultante em níveis de S1P promovem a manutenção de um fenótipo de Tcm e inibem sua diferenciação em Tregs. Finalmente, este caminho da sinalização melhora a imunoterapia comunicada pelas células de T.

Muita informação é sabida sobre SphK1 nos tumores, mas lá é sabido pouco sobre como SphK1 regula a função de célula T.”

Shikhar Mehrotra, Ph.D., autor co-superior, pesquisador do centro do cancro (HCC) de Hollings, director adjunto da unidade da terapia de pilha, e professor adjunto em MUSC

Para avaliar o impacto de SphK1 em pilhas de T, a função SphK1 foi inibida genetically e usando uma droga química. Encontraram essa inibição de SphK1, e reduziram conseqüentemente os níveis de S1P, conduzidos a um fenótipo de Tcm que reduzisse o tamanho de tumor e a mortalidade diminuída em modelos pré-clínicos do cancro.

“Quando nós inibirmos S1P, gerado por SphK1, nós podemos fazer estas pilhas de T mais activas para matar tumores,” diz Besim Ogretmen, Ph.D., autor co-superior, pesquisador de HCC, coleader do programa do programa de investigação desenvolvente da terapêutica do cancro de HCC, professor e cadeira dotada SmartState da bioquímica e da biologia molecular em MUSC. “Eu penso que esta era a primeira descoberta que a sinalização interna do lipido pode jogar um papel importante em regular a função de pilhas de T contra células cancerosas.”

Daram certo em seguida o mecanismo de como SphK1 influencia o fenótipo de célula T. A prostração de níveis de S1P aumentou a actividade de um factor da transcrição que girasse sobre os genes associados com o fenótipo da memória. Adicionalmente, a perda de S1P reduziu a actividade de PPAR? , com duas conseqüências: PPAR reduzido? a actividade impediu que as pilhas de T se diferenciem em Tregs, e reduziu PPAR? a actividade conduziu a um aumento na utilização do lipido para a produção energética. Cumulativa, os impactos múltiplos da prostração de S1P conduziram ao fenótipo de Tcm.

“Esta é uma molécula ascendente que regule pilhas de T em muitas maneiras diferentes,” diz Mehrotra.

Estes detalhes moleculars explicam os impactos diferentes do regulamento de célula T que foram sabidos previamente. IL-15 conduz a um fenótipo de Tcm inibindo SphK1 e S1P; inversamente, TGF-? empurra pilhas para o fenótipo de Treg por SphK1 de activação. Além disso, estes caminhos diferentes influenciam-se para controlar intrincada o destino de célula T.

“Tudo tem que estar no balanço, e permanece essa maneira até que uma infecção aumente a sinalização quando a resposta imune precisa de ser hiperativo,” disser Mehrotra. “Então necessidade de Tregs de tolerize nosso sistema imunitário e de impedir a auto-imunidade. Contudo, para combater células cancerosas, nós precisamos de quebrar essa tolerância porque nós precisamos as pilhas de T de ser hiperativos.”

Os tratamentos contra o cancro comuns centram-se frequentemente em torno da quimioterapia, que não somente visa e mata células cancerosas mas igualmente matam-se pilhas imunes. Visar SphK1 permite que as pilhas imunes colem ao redor para visar e matar células cancerosas. Além disso, Mehrotra e Ogretmen mostraram essa terapia da combinação, usando uma droga chamada PD1 misturada com os compostos que inibem SphK1, aumentados a eficácia do tratamento em modelos pré-clínicos.

“Há muita comunicação entre as células cancerosas no corpo e as pilhas imunes,” diz Ogretmen. “Nós não compreendemos realmente esta comunicação contudo e se as células cancerosas sinalizam às pilhas de T para aumentar seus níveis de S1P, fazendo os mais inactivos.”

Interessante, os níveis de S1P são altos nas células cancerosas, permitindo que sobrevivam melhor. Isto pôde igualmente impactar a capacidade de pilhas de T para visar as células cancerosas. Esta nova obra sugere que a prostração de S1P possa funcionar em duas maneiras, sobrevivência de inibição da célula cancerosa e promoção da actividade de célula T.

“Isto abriu muitas áreas interessantes de uma pesquisa mais adicional,” diz Mehrotra. “Agora nós sabemos que apenas modulando níveis intrínsecos de S1P você pode alcançar um fenótipo diferente.”

“A chave está compreendendo o mecanismo de como este caminho regula a função e a diferenciação de célula T,” adiciona Ogretmen.

Este trabalho pavimenta a maneira de calibrar a imunoterapia de célula T para o cancro umedecendo a acumulação de S1P. O trabalho futuro será visado que valida este caminho em diversos modelos pré-clínicos do cancro. Quando o mecanismo da acção não dever mudar através dos vários sistemas modelo, este é um passo seguinte importante em trazer esta terapia à clínica. Além disso, Mehrotra e Ogretmen pensam que este caminho tem o potencial modular doenças auto-imunes tais como a esclerose múltipla, o lúpus e a colite.

Source:
Journal reference:

Chakraborty, P. et al. (2019) Pro-Survival Lipid Sphingosine-1-Phosphate Metabolically Programs T Cells to Limit Anti-tumor Activity. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.044.