El camino de la transmisión de señales del lípido puede aumentar inmunoterapia transmitida por células de T

Los surveils del sistema inmune nuestra carrocería que busca las cosas que no pertenecen, a menudo las bacterias y los virus. Mientras que las células cancerosas son las células anormales que experimentan incremento no regulado de la célula, son buenas en la detección de la evasión por el sistema inmune. Las aplicaciones de la inmunoterapia del linfocito T propias células del T de la carrocería pero los reprograman a las células cancerosas de objetivo. Tres diversos caminos de la transmisión de señales se saben para ser importantes para la función de regulación del linfocito T: el cytokine interleukin-15 (IL-15) asciende una central memoria-como el fenotipo que puede matar a las células indeseadas, factor del linfocito T (Tcm) de incremento de transformación beta (TGF-β) activa las células de T para distinguir en las células reguladoras de T (Tregs), y la gamma proliferator-activada peroxisome del receptor (PPARγ) regula el metabolismo de lípido, que es importante para ofrecer energía a las células de T. El mecanismo por el cual estos caminos determinan la función del linfocito T, sin embargo, sigue siendo desconocido.

En el trabajo reciente publicado por dos grupos de investigación colaborativos en la universidad de Carolina del Sur médica (MUSC) que estudian la transmisión de señales del lípido en el contexto de biología del cáncer y de inmunología del cáncer, se han conectado estos tres caminos aparentemente dispares. Los dos grupos colaboraron para examinar el papel del fosfato de la esfingosina 1 (S1P), un lípido generado por la cinasa 1 (SphK1) de la esfingosina, en la diferenciación de regulación del linfocito T. Sus resultados, publicados en línea el 13 de agosto de 2019 por los partes de la célula, mostrados que la baja de SphK1 de las células de T y la disminución resultante de niveles de S1P fomentan el mantenimiento de un fenotipo de Tcm e inhiben su diferenciación en Tregs. Final, este camino de la transmisión de señales perfecciona inmunoterapia transmitida por células de T.

Mucha información se sabe sobre SphK1 en tumores, pero allí se sabe poco sobre cómo SphK1 regula la función del linfocito T.”

Shikhar Mehrotra, Ph.D., autor co-mayor, investigador del centro del cáncer (HCC) de Hollings, director adjunto de la unidad de la terapia celular, y profesor adjunto en MUSC

Para evaluar el impacto de SphK1 en las células de T, la función SphK1 fue inhibida genético y usando una droga química. Encontraron esa inhibición de SphK1, y por lo tanto redujeron los niveles de S1P, llevados a un fenotipo de Tcm que redujo talla de tumor y mortalidad disminuida en modelos preclínicos del cáncer.

“Cuando inhibimos S1P, generado por SphK1, podemos hacer estas células de T más activas para matar a tumores,” dice Besim Ogretmen, Ph.D., autor co-mayor, investigador de HCC, coleader del programa del programa de investigación de desarrollo de la terapéutica del cáncer de HCC, profesor y silla dotada SmartState de la bioquímica y de la biología molecular en MUSC. “Pienso que éste era el primer descubrimiento que la transmisión de señales interna del lípido puede desempeñar un papel importante en la regulación de la función de las células de T contra las células cancerosas.”

Resolvieron después el mecanismo de cómo SphK1 influencia el fenotipo del linfocito T. El agotamiento de los niveles de S1P aumentó la actividad de un factor de la transcripción que gira los genes asociados al fenotipo de la memoria. ¿Además, la baja de S1P redujo la actividad de PPAR? , con dos consecuencias: ¿PPAR reducido? ¿la actividad evitó que las células de T distinguieran en Tregs, y redujo PPAR? la actividad llevó a un aumento en la utilización del lípido para la producción energética. Acumulativo, los impactos múltiples del agotamiento de S1P llevaron al fenotipo de Tcm.

“Ésta es una molécula por aguas arriba que regula las células de T en muchas maneras diferentes,” dice Mehrotra.

Estos detalles moleculares explican los diversos impactos de la regla del linfocito T que eran sabidos previamente. IL-15 lleva a un fenotipo de Tcm inhibiendo SphK1 y S1P; ¿inversamente, TGF-? activa las células hacia el fenotipo de Treg por SphK1 que activa. Además, estos diversos caminos se influencian complejo para controlar destino del linfocito T.

“Todo tiene que estar en equilibrio, y sigue siendo esa manera hasta que una infección aumente la transmisión de señales cuando la inmunorespuesta necesita ser hiperactiva,” diga Mehrotra. “Entonces necesidad de Tregs de tolerize nuestro sistema inmune y de prevenir autoinmunidad. Sin embargo, para combate a las células cancerosas, necesitamos romper esa tolerancia porque necesitamos las células de T ser hiperactivas.”

Los tratamientos contra el cáncer comunes centran a menudo alrededor de la quimioterapia, que no sólo apunta y mata a las células cancerosas pero también matan a las células inmunes. El alcance de SphK1 permite que las células inmunes adhieran alrededor para apuntar y para matar a las células cancerosas. Además, Mehrotra y Ogretmen han mostrado que terapia de la combinación, usando una droga llamada PD1 mezclada con las composiciones que inhiben SphK1, crecientes la eficacia del tratamiento en modelos preclínicos.

“Hay mucha comunicación entre las células cancerosas en la carrocería y las células inmunes,” dice Ogretmen. “No entendemos realmente esta comunicación con todo y si las células cancerosas hacen señales a las células de T para aumentar sus niveles de S1P, haciéndolos más inactivos.”

Interesante, los niveles de S1P son altos en células cancerosas, permitiendo que sobrevivan mejor. Esto pudo también afectar la capacidad de las células de T de apuntar a las células cancerosas. Esta nueva obra sugiere que el agotamiento de S1P pudiera funcionar de dos maneras, supervivencia de inhibición de la célula cancerosa y ascender actividad del linfocito T.

“Esto ha abierto muchas áreas interesantes de la investigación adicional,” dice Mehrotra. “Ahora sabemos que apenas modulando niveles intrínsecos de S1P usted puede alcanzar un diverso fenotipo.”

“La llave está entendiendo el mecanismo de cómo este camino regula la función y la diferenciación del linfocito T,” agrega Ogretmen.

Este trabajo pavimenta la manera de calibrar la inmunoterapia del linfocito T para el cáncer humedeciendo la acumulación de S1P. El trabajo futuro será dirigido que valida este camino en varios modelos preclínicos del cáncer. Mientras que el mecanismo de la acción no debe cambiar a través de los diversos sistemas modelo, esto es un paso siguiente importante en traer esta terapia a la clínica. Además, Mehrotra y Ogretmen piensan que este camino tiene el potencial de modular enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, lupus y colitis.

Source:
Journal reference:

Chakraborty, P. et al. (2019) Pro-Survival Lipid Sphingosine-1-Phosphate Metabolically Programs T Cells to Limit Anti-tumor Activity. Cell Reports. doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.044.