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Les scientifiques d'UCLA découvrent les analyses neuves qui peuvent aboutir à progresser dans la maladie d'Alzheimer de combat

Plus de trois décennies de recherche sur la maladie d'Alzheimer n'ont produit aucune avance importante de demande de règlement pour ceux avec le trouble, selon un expert en matière d'UCLA qui a étudié les biochimies du cerveau et Alzheimer pendant presque 30 années. « Rien n'a fonctionné, » a dit Steven Clarke, un professeur distingué de chimie et de biochimies. « Nous sommes prêts pour des idées neuves. » Maintenant, Clarke et collègues d'UCLA ont des analyses neuves rapportées qui peuvent aboutir à progresser en combattant la maladie dévastatrice.

Les scientifiques ont su pendant les années qui des fibrilles amyloïdes -- structures câble câble nuisibles, oblongues, étanches -- formez dans les cerveaux des gens avec Alzheimer, et des indices importants de prise susceptible à la maladie. Professeur David Eisenberg et une équipe internationale d'UCLA des pharmaciens et des biologistes moléculaires rapportés dans la nature de tourillon en 2005 que les fibrilles amyloïdes contiennent les protéines qui enclenchent comme les dents d'une tirette. Les chercheurs également rapportés leur hypothèse que cette tirette moléculaire sèche est dans les fibrilles qui forment dans la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans la maladie de Parkinson et deux douzaine autres maladies dégénératives. Leur hypothèse a été supportée par des études récentes.

La maladie d'Alzheimer, la plupart de cause classique de démence parmi des adultes plus âgés, est un trouble cérébral irréversible et graduel qui détruit des cellules du cerveau, détruit graduellement la mémoire et affecte éventuellement penser, comportement et la capacité pour effectuer les travaux quotidiens de la durée. Plus de 5,5 millions d'Américains, dont la plupart sont plus de 65, sont pensés pour faire provoquer la démence par Alzheimer.

L'équipe d'UCLA enregistre dans les transmissions de nature de tourillon que la bêta amyloïde de petite protéine, également connue sous le nom de peptide, qui joue un rôle majeur dans Alzheimer ait une version normale qui peut être moins nuisible qu'a précédemment pensé et une version âge-endommagée qui est plus nuisible.

Rebeccah Warmack, qui était un étudiant de troisième cycle d'UCLA au moment de l'étude et est son auteur important, a découvert qu'une version spécifique de bêta amyloïde âge-modifiée contient une deuxième tirette moléculaire pas précédemment connue pour exister. Les protéines vivent dans l'eau, mais toute l'eau obtient éliminée pendant que la fibrille est scellée et fermée la fermeture éclair. Warmack a fonctionné attentivement avec des étudiants de troisième cycle d'UCLA David Boyer, Chih-Te Zee et Logan Richards ; aussi bien que les scientifiques supérieurs Michael Sawaya et Duilio Cascio de recherches.

Qu'est mal assorti à la bêta amyloïde, dont les la plupart des formes courantes ont 40 ou 42 acides aminés qui sont branchés comme une chaîne de caractères des talons sur un collier ?

Les chercheurs enregistrent cela avec l'âge, le 23ème acide aminé peuvent spontanément former un pli, assimilé à un dans un tuyau d'arrosage. Cette forme plissée est connue comme isoAsp23. La version normale ne produit pas la deuxième tirette moléculaire plus intense, mais la forme plissée fait.

Maintenant nous savons qu'une deuxième tirette sans eau peut former, et est extrêmement difficile à soulever à part. Nous ne savons pas briser la tirette. »

Rebeccah Warmack, étudiant de troisième cycle d'UCLA

La forme normale de la bêta amyloïde a six molécules d'eau qui évitent la formation d'une tirette serrée, mais le pli éjecte ces molécules d'eau, permettant à la tirette de former.

« Rebeccah a montré que ce pli mène à un accroissement plus rapide des fibrilles qui ont été liées à la maladie d'Alzheimer, » a dit Clarke, qui a conduit la recherche sur des biochimies du cerveau et de la maladie d'Alzheimer depuis 1990. « Cette deuxième tirette moléculaire est double panne. Une fois qu'elle est fermée la fermeture éclair, elle est fermée la fermeture éclair, et une fois que la formation des fibrilles commence, elle examine comme vous ne pouvez pas l'arrêter. La forme plissée commence une cascade dangereuse d'événements que nous croyons pouvons avoir comme conséquence la maladie d'Alzheimer. »

Pourquoi le 23ème acide aminé de la bêta amyloïde forme-t-il parfois ce pli dangereux ?

Clarke pense les plis sous cette forme acide aminée durant toute nos durées, mais nous avons une enzyme de réglage de protéine qui les fixe.

« Pendant que nous vieillissons, peut-être l'enzyme de réglage manque le réglage une ou deux fois, » il a dit. « L'enzyme de réglage pourrait être 99,9% efficaces, mais plus de 60 ans ou plus, les plis s'accumulent éventuellement. Sinon réparé ou si dégradé à temps, le pli peut s'écarter à pratiquement chaque neurone et peut faire les dégâts énormes. »

« Les bonnes nouvelles sont que sachant ce qu'est le problème, nous pouvons penser aux voies de le résoudre, » lui ont ajouté. « Cet acide aminé plissé est où nous voulons examiner. »

La recherche offre des indices aux sociétés pharmaceutiques, qui pourraient développer des voies d'éviter la formation du pli ou d'obtenir l'enzyme de réglage pour fonctionner mieux ; ou en concevant un capuchon qui empêcherait des fibrilles de s'élever.

Clarke a dit la bêta amyloïde et un tau beaucoup plus grand de protéine -- avec plus de 750 acides aminés -- effectuez un perforateur dévastateur d'une-deux qui forme des fibrilles et les écarte à beaucoup de neurones dans tout le cerveau. Tous les êtres humains ont la bêta amyloïde et le tau. Les chercheurs disent qu'il s'avère que la bêta amyloïde produit les fibrilles qui peuvent mener aux ensembles de tau, qui peuvent écarter la toxicité à d'autres cellules du cerveau. Cependant, exact comment la bêta amyloïde et le travail de tau ensemble pour détruire des neurones n'est pas encore connue.

Dans cette étude, Warmack a produit des cristaux, la normale et a plissé des types, dans 15 des acides aminés de la bêta amyloïde. Il avait l'habitude un type modifié de microscopie de cryo-électron pour analyser les cristaux. la microscopie de Cryo-électron, dont le développement a gagné ses créateurs le prix 2017 Nobel en chimie, permet à des scientifiques de voir de grands biomolécules dans le petit groupe extraordinaire. Professeur Tamir Gonen a frayé un chemin la microscopie modifiée, la diffraction d'électrons microcrystal appelée, qui permet à des scientifiques d'étudier des biomolécules de n'importe quelle taille.

Source:
Journal reference:

Warmack, R.A. et al. (2019) Structure of amyloid-β (20-34) with Alzheimer’s-associated isomerization at Asp23 reveals a distinct protofilament interface. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-11183-z.