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Gli scienziati del UCLA scoprono le nuove comprensioni che possono piombo per progredire nel morbo di Alzheimer di combattimento

Più di tre decadi della ricerca sul morbo di Alzheimer non hanno prodotto alcuni avanzamenti importanti del trattamento per quelli con il disordine, secondo un esperto nel UCLA che ha studiato la biochimica del cervello e del Alzheimer per quasi 30 anni. “Niente ha funzionato,„ ha detto Steven Clarke, un professore distinto di chimica e della biochimica. “Siamo pronti per le nuove idee.„ Ora, Clarke ed i colleghi del UCLA hanno riferito le nuove comprensioni che possono piombo per progredire nel combattimento della malattia devastante.

Gli scienziati hanno saputo per anni che fibrille dell'amiloide -- strutture del tipo di corda nocive, prolungate, a tenuta d'acqua -- formi nei cervelli della gente con Alzheimer e nelle bugne importanti della tenuta probabile alla malattia. Il professor David Eisenberg e un gruppo internazionale del UCLA dei chimici e dei biologi molecolari ha riferito nella natura del giornale nel 2005 che le fibrille dell'amiloide contengono le proteine che collegano come i denti di una chiusura lampo. I ricercatori egualmente hanno riferito la loro ipotesi che questa chiusura lampo molecolare asciutta è nelle fibrille che si formano nel morbo di Alzheimer come pure in malattia del Parkinson e due altre dozzina malattie degeneranti. La loro ipotesi è stata supportata dagli studi recenti.

Il morbo di Alzheimer, la maggior parte della causa comune di demenza fra gli adulti più anziani, è un disordine irreversibile e progressivo del cervello che uccide le cellule cerebrali, gradualmente distrugge la memoria e finalmente pregiudica il pensiero, il comportamento e la capacità per assolvere le mansioni quotidiane di vita. Più di 5,5 milione Americani, la maggior parte di chi sono oltre 65, sono pensati per fare causare la demenza da Alzheimer.

Il gruppo del UCLA riferisce nelle comunicazioni della natura del giornale che il beta amiloide della piccola proteina, anche conosciuto come un peptide, che svolge un ruolo importante in Alzheimer ha una versione normale che può essere meno nociva che precedentemente ha pensato e una versione età-nociva che è più nociva.

Rebeccah Warmack, che era un dottorando del UCLA ai tempi dello studio ed è il suo autore principale, ha scoperto che una versione specifica di beta amiloide età-modificato contiene una seconda chiusura lampo molecolare non precedentemente conosciuta per esistere. Le proteine vivono in acqua, ma tutta l'acqua ottiene eliminata mentre la fibrilla è sigillata e chiusa con chiusura a lampo su. Warmack ha funzionato molto attentamente con i dottorandi David Boyer, zeta del UCLA di Chih-Te e Logan Richards; così come i ricercatori senior Michael Sawaya e Duilio Cascio.

Che cosa va male con beta amiloide, di cui la maggior parte dei moduli comuni hanno 40 o 42 amminoacidi che sono connessi come una serie di perle su una collana?

I ricercatori riferiscono che con l'età, il ventitreesimo amminoacido può formare spontaneamente un nodo, simile ad uno in un tubo flessibile di giardino. Questo modulo attorcigliato è conosciuto come isoAsp23. La versione normale non crea la più forte seconda chiusura lampo molecolare, ma il modulo attorcigliato fa.

Ora sappiamo che una seconda chiusura lampo senz'acqua può formarsi ed è estremamente difficile da sollevare a parte. Non sappiamo rompere la chiusura lampo.„

Rebeccah Warmack, dottorando del UCLA

Il modulo normale di beta amiloide ha sei molecole di acqua che impediscono la formazione di chiusura lampo stretta, ma il nodo espelle queste molecole di acqua, permettendo che la chiusura lampo si formi.

“Rebeccah ha indicato che questo nodo piombo alla crescita più veloce delle fibrille che sono state collegate al morbo di Alzheimer,„ ha detto Clarke, che ha condotto la ricerca sulla biochimica del cervello e del morbo di Alzheimer dal 1990. “Questa seconda chiusura lampo molecolare è doppia difficoltà. Una volta che è chiusa con chiusura a lampo, è chiusa con chiusura a lampo ed una volta che la formazione di fibrille comincia, guarda come non potete fermarlo. Il modulo attorcigliato inizia una cascata pericolosa degli eventi che crediamo possiamo provocare il morbo di Alzheimer.„

Perché amminoacido del beta amiloide il ventitreesimo a volte forma questo nodo pericoloso?

Clarke pensa i nodi in questo modulo dell'amminoacido durante le nostre vite, ma abbiamo un enzima della riparazione della proteina che le fissa.

“Mentre otteniamo più vecchi, forse l'enzima della riparazione manca la riparazione una o due volte,„ ha detto. “L'enzima della riparazione potrebbe essere 99,9% efficaci, ma oltre 60 anni o più, i nodi finalmente si accumulano. Se non riparato o se degradato a tempo, il nodo può spargersi a virtualmente ogni neurone e può fare il danno tremendo.„

“Le buone notizie sono che conoscendo che cosa il problema è, possiamo pensare ai modi risolverlo,„ lui hanno aggiunto. “Questo amminoacido attorcigliato è dove vogliamo guardare.„

La ricerca offre le bugne alle ditte farmaceutiche, in grado di sviluppare i modi impedire la formazione del nodo o convincere l'enzima della riparazione per lavorare meglio; o progettando un cappuccio che impedirebbe le fibrille crescere.

Clarke ha detto il beta amiloide e una tau molto più grande della proteina -- con più di 750 amminoacidi -- faccia un uno-due devastante che forma le fibrille e le sparge a molti neuroni in tutto il cervello. Tutti gli esseri umani hanno sia il beta amiloide che tau. I ricercatori dicono che sembra che il beta amiloide produca le fibrille che possono piombo ai cumuli di tau, che possono spargere la tossicità ad altre cellule cerebrali. Tuttavia, esattamente come il beta amiloide ed il lavoro di tau insieme per uccidere i neuroni ancora non è conosciuto.

In questo studio, Warmack ha prodotto i cristalli, sia il normale che ha attorcigliato i tipi, in 15 degli amminoacidi del beta amiloide. Ha usato un tipo modificato di microscopia dell'cryo-elettrone per analizzare i cristalli. la microscopia dell'Cryo-elettrone, di cui lo sviluppo ha estratto i sui creatori il premio Nobel 2017 in chimica, permette agli scienziati di vedere le grandi biomolecole in dettaglio straordinario. Il professor Tamir Gonen ha aperto la strada alla microscopia modificata, chiamata la diffrazione di elettrone microcrystal, che permette agli scienziati di studiare le biomolecole di tutta la dimensione.

Source:
Journal reference:

Warmack, R.A. et al. (2019) Structure of amyloid-β (20-34) with Alzheimer’s-associated isomerization at Asp23 reveals a distinct protofilament interface. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-11183-z.