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Os cientistas do UCLA descobrem as introspecções novas que podem conduzir para progredir na doença de Alzheimer de combate

Mais de três décadas da pesquisa sobre a doença de Alzheimer não produziram nenhuns avanços principais do tratamento para aqueles com a desordem, de acordo com um perito do UCLA que estudasse a bioquímica do cérebro e do Alzheimer por quase 30 anos. “Nada trabalhou,” disse Steven Clarke, um distinto professor da química e da bioquímica. “Nós estamos prontos para ideias novas.” Agora, Clarke e os colegas do UCLA relataram as introspecções novas que podem conduzir para progredir em lutar a doença devastador.

Os cientistas conheceram por anos fibrilas desse amyloid -- prejudicial, alongado, à prova d'água corda-como estruturas -- forme nos cérebros dos povos com Alzheimer, e em indícios importantes da posse provável à doença. O professor David Eisenberg e uma equipe internacional do UCLA dos químicos e de biólogos moleculars relatou na natureza do jornal em 2005 que as fibrilas do amyloid contêm as proteínas que bloqueiam como os dentes de um zíper. Os pesquisadores igualmente relataram sua hipótese que este zíper molecular seco está nas fibrilas que formam na doença de Alzheimer, assim como em dois outras dúzia doenças degenerativos de Parkinson na doença e. Sua hipótese foi apoiada por estudos recentes.

A doença de Alzheimer, a causa a mais comum da demência entre uns adultos mais velhos, é uma desordem irreversível, progressiva do cérebro que mate neurónios, destrói gradualmente a memória e afecta eventualmente o pensamento, o comportamento e a capacidade para realizar as tarefas diárias da vida. Mais de 5,5 milhão americanos, a maioria de quem estão sobre 65, são pensados para ter a demência causada por Alzheimer.

A equipe do UCLA relata nas comunicações da natureza do jornal que o beta amyloid da proteína pequena, igualmente conhecido como um peptide, que jogue um papel importante em Alzheimer tem uma versão normal que possa ser menos prejudicial do que pensou previamente e uma versão idade-danificada que seja mais prejudicial.

Rebeccah Warmack, que era um aluno diplomado do UCLA na altura do estudo e é seu autor principal, descobriu que uma versão específica do beta amyloid idade-alterado contem um segundo zíper molecular conhecido não previamente para existir. As proteínas vivem na água, mas toda a água obtem eliminada enquanto a fibrila é selada e fechada acima. Warmack trabalhou pròxima com alunos diplomados David Boyer, Chih-Te Zee e Logan Richards do UCLA; e também cientistas superiores Michael Sawaya e Duilio Cascio da pesquisa.

Que vai mal com beta amyloid, cujos a maioria de formulários comuns têm 40 ou 42 ácidos aminados que são conectados como uma corda de grânulos em uma colar?

Os pesquisadores relatam que com idade, o 2ó ácido aminado pode espontâneamente formar uma torção, similar a uma em uma mangueira de jardim. Este formulário torcido é sabido como isoAsp23. A versão normal não cria o segundo zíper molecular mais forte, mas o formulário torcido faz.

Agora nós sabemos que um segundo zíper água-livre pode formar, e é extremamente difícil de erguer distante. Nós não sabemos quebrar o zíper.”

Rebeccah Warmack, aluno diplomado do UCLA

O formulário normal do beta amyloid tem seis moléculas de água que impedem a formação de um zíper apertado, mas a torção ejecta estas moléculas de água, permitindo que o zíper forme.

“Rebeccah mostrou que esta torção conduz a um crescimento mais rápido das fibrilas que foram ligadas à doença de Alzheimer,” disse Clarke, que conduziu a pesquisa sobre a bioquímica do cérebro e da doença de Alzheimer desde 1990. “Este segundo zíper molecular é problema dobro. Uma vez que é fechado, está fechado, e uma vez que a formação de fibrilas começa, olha como você não pode o parar. O formulário torcido inicia uma cascata perigosa dos eventos que nós acreditamos podemos conduzir à doença de Alzheimer.”

Por que ácido aminado do beta amyloid o 2ó forma às vezes esta torção perigosa?

Clarke pensa as torções neste formulário do ácido aminado ao longo de nossas vidas, mas nós temos uma enzima do reparo da proteína que as fixe.

“Enquanto nós obtemos mais velhos, talvez a enzima do reparo falta o reparo uma ou duas vezes,” disse. “A enzima do reparo pôde ser 99,9% eficazes, mas sobre 60 anos ou mais, as torções acumulam-se eventualmente. Se não reparado ou se degradada a tempo, a torção pode espalhar a virtualmente cada neurônio e pode fazer dano tremendo.”

“A boa notícia é que conhecendo o que o problema é, nós podemos pensar sobre maneiras da resolver,” ele adicionou. “Este ácido aminado torcido é onde nós queremos olhar.”

A pesquisa oferece indícios às companhias farmacéuticas, que poderiam desenvolver maneiras de impedir a formação da torção ou de conseguir a enzima do reparo trabalhar melhor; ou projetando um tampão que impedisse que as fibrilas cresçam.

Clarke disse o beta amyloid e uma tau muito maior da proteína -- com mais de 750 ácidos aminados -- faça um perfurador devastador do one-two que forme fibrilas e as espalhe a muitos neurônios durante todo o cérebro. Todos os seres humanos têm o beta amyloid e a tau. Os pesquisadores dizem que parece que o beta amyloid produz as fibrilas que podem conduzir aos agregados da tau, que podem espalhar a toxicidade a outros neurónios. Contudo, exactamente como o beta amyloid e o trabalho da tau junto para matar os neurônios não são sabidos ainda.

Neste estudo, Warmack produziu cristais, o normal e torceu tipos, em 15 dos ácidos aminados do beta amyloid. Usou um tipo alterado de microscopia do cryo-elétron para analisar os cristais. a microscopia do Cryo-elétron, cuja a revelação ganhou seus criadores o prémio nobel 2017 na química, permite cientistas de considerar grandes biomoléculas no detalhe extraordinário. O professor Tamir Gonen abriu caminho a microscopia alterada, chamada a difracção de elétron microcrystal, que permite cientistas de estudar biomoléculas de todo o tamanho.

Source:
Journal reference:

Warmack, R.A. et al. (2019) Structure of amyloid-β (20-34) with Alzheimer’s-associated isomerization at Asp23 reveals a distinct protofilament interface. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-11183-z.