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La plus grande analyse génomique a pu aider à améliorer la demande de règlement pour des patients de carcinome à cellules de Merkel

Le carcinome à cellules de Merkel (MCC) est une tumeur cutanée rare et agressive qui est diagnostiquée tous les ans dans approximativement 2.000 personnes aux Etats-Unis. Puisque le MCC affecte tellement peu de gens, il est difficile d'étudier les facteurs génétiques qui mènent à son développement et comment ces facteurs marquent avec la réaction au traitement. Cependant, les chercheurs de centre de lutte contre le cancer de Moffitt ont développé jusqu'à présent la plus grande analyse génomique signalétique des patients de MCC, en collaboration avec le médicament de fondation et l'institut de cancer de Dana Farber. Leur analyse, publiée dans la cancérologie clinique, fournira des informations importantes pour améliorer les soins et la demande de règlement des patients de MCC depuis de nombreuses années de venir.

Les chercheurs commencent à apprendre plus au sujet de la façon dont le MCC se développe et ses facteurs de risque associé. Beaucoup de patients avec le MCC ont des mutations dans leur ADN qui sont provoquées par l'exposition de rayonnement UV, expliquant que l'exposition à la lumière solaire naturelle ou artificielle augmente le risque d'une personne. Supplémentaire, l'ADN et les protéines de la cellule de Merkel de virus que le polyomavirus (MCPyV) sont présent dans beaucoup de patients avec le MCC, et lui est maintenant reçu que MCPyV joue un rôle majeur dans le développement de MCC dans certains cas.

Dans le passé, les patients avec le MCC ont eu peu d'options de traitement efficace, ayant pour résultat un pronostic faible avec un taux de survie de cinq ans seulement de 20%. Cependant, Todd Knepper, le PharmD, membre auxiliaire du service du management personnalisé de cancer chez Moffitt, dit que les patients de MCC ont maintenant l'espoir pour des résultats améliorés.

Juste il y a quelques années il n'y avait aucune demande de règlement approuvée par le FDA pour des patients avec le MCC, mais récent le paradigme de demande de règlement pour le MCC avancé a changé de vitesse spectaculaire avec les inhibiteurs immunisés de point de reprise expliquant l'efficacité remarquable dans cette maladie. En effet, depuis 2017 plusieurs inhibiteurs immunisés de point de reprise ont été reconnus pour la demande de règlement des patients avec le MCC, et les caractéristiques cliniques ont expliqué leur capacité d'améliorer des taux de réponse et la survie patients. »

Todd Knepper, PharmD, membre auxiliaire du service du management personnalisé de cancer chez Moffitt

Avec ces améliorations de la compréhension de la biologie de MCC et avances thérapeutiques dans l'immunothérapie, les chercheurs de Moffitt ont voulu produire de plus d'analyse globale des patients avec le MCC pour comprendre son horizontal génétique et comment ces différences génétiques affectent des réponses au traitement. Ils ont exécuté une analyse génomique complète de 317 patients avec le MCC, et ont également analysé les résultats de 57 patients de MCC soignés chez Moffitt. D'une manière primordiale, ils aussi comparés ces profils génétiques pour d'autres cancers de la peau prouvant que le MCC MCPyV-positif ressemble à d'autres cancers viraux alors que le MCC MCPyV-négatif ressemble à d'autres cancers neuroendocrines.

Les chercheurs rapportés qu'il y avait deux populations distinctes parmi les 317 patients de MCC - patients présentant un fardeau mutationnel de tumeur élevée (TMB) et ceux avec un TMB inférieur. Des patients présentant un haut TMB, 94% a eu une mutation d'UV-signature dans leur tumeur ADN et aucun de ces patients n'a eu la preuve de MCPyV. D'autre part, les patients avec un TMB inférieur n'ont pas eu une mutation d'UV-signature, mais plutôt 63% de ces patients a eu la preuve du virus de MCPyV dans leurs tumeurs. Parmi le TMB-haut et les populations TMB-inférieures de tumeur, les mutations dans les gènes TP53 et les RB1 étaient les plus répandus.

Dans leur analyse des résultats de demande de règlement, les chercheurs ont découvert que les immunothérapies étaient hautement efficaces pour des patients avec un haut TMB et un TMB inférieur ; 50% de patients avec des tumeurs de TMB-high/UV-driven a eu une réaction au traitement tandis que 41% de patients avec TMB-low/MCPyV-positive avait une réaction au traitement. D'une manière primordiale, les chercheurs ont constaté que plus les patients étaient traités avec l'immunothérapie tôt, plus ils ont répondu au traitement mieux. Les % de patients de MCC qui ont répondu à l'immunothérapie si tout donnée que leur première demande de règlement était 75%, mais le taux de réponse ont diminué à 39% pour ceux soignés avec l'immunothérapie en tant que leur deuxième traitement et à 18% pour ceux soignés en tant que leur tiers ou traitement postérieur. Le ce rapporté de chercheurs également les patients qui ont exprimé le biomarqueur PD-1 a eu une meilleure réaction à l'immunothérapie que les patients qui n'ont pas exprimé PD-1.

Avant l'étude de Moffitt, la plus grande analyse des patients de MCC a compris moins de 50 patients. Selon Andrew Brohl, DM, membre auxiliaire du service cutané de l'oncologie de Moffitt, « cette étude représente la plus grande description de l'horizontal génomique du carcinome à cellules de Merkel. L'importance de cette étude fournit un horizontal plus définitif de la maladie, expliquant les éventails mutationnels distinctifs de MCPyV-positive/TMB-low et de sous-groupes motivés par l'UV de MCC. Tandis qu'il y a deux sous-ensembles moléculaires distincts de cette maladie, intéressant, ils montrent les taux de réponse assimilés au traitement d'inhibiteur de point de reprise. »

Source:
Journal reference:

Knepper, T.C. et al. (2019) The Genomic Landscape of Merkel Cell Carcinoma and Clinicogenomic Biomarkers of Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-4159.