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La più grande analisi genomica ha potuto contribuire a migliorare il trattamento per i pazienti di carcinoma delle cellule di Merkel

Il carcinoma delle cellule di Merkel (MCC) è un tumore di interfaccia raro e aggressivo che è diagnosticato approssimativamente in 2,000 persone ogni anno negli Stati Uniti. Poiché il MCC pregiudica così poca gente, è difficile da studiare i fattori genetici che piombo al suo sviluppo e come quei fattori correlano con la risposta alla terapia. Tuttavia, i ricercatori del centro del Cancro di Moffitt hanno sviluppato la più grande analisi genomica descrittiva dei pazienti del MCC fin qui, in collaborazione con la medicina delle fondamenta e l'istituto del Cancro di Dana Farber. La loro analisi, pubblicata nella ricerca sul cancro clinica, fornirà le informazioni importanti per migliorare per molti anni la cura ed il trattamento dei pazienti del MCC per venire.

I ricercatori stanno cominciando ad imparare più circa come il MCC si sviluppa ed i sui fattori di rischio associati. Molti pazienti con il MCC hanno mutazioni all'interno del loro DNA che sono causate tramite esposizione a radiazioni UV, dimostrante che l'esposizione a luce solare naturale o artificiale aumenta il rischio di una persona. Ulteriormente, il DNA e le proteine dalla cella che di Merkel del virus il polyomavirus (MCPyV) è presente in molti pazienti con il MCC ed in ora è accettati che MCPyV svolge in alcuni casi un ruolo importante nello sviluppo del MCC.

Nel passato, i pazienti con il MCC hanno avuti poche efficaci opzioni del trattamento, con conseguente prognosi difficile con un tasso di sopravvivenza di cinque anni di soltanto 20%. Tuttavia, Todd Knepper, PharmD, membro di aiuto del dipartimento della gestione del Cancro Individualized a Moffitt, dice che i pazienti del MCC ora hanno speranza per i risultati migliori.

Appena alcuni anni fa non c'erano i trattamenti approvati dalla FDA per i pazienti con il MCC, ma recentemente il paradigma del trattamento per il MCC avanzato si è spostato drammaticamente con gli inibitori immuni del controllo che dimostrano l'efficacia notevole in questa malattia. Effettivamente, dal 2017 parecchi inibitori immuni del controllo sono stati approvati per il trattamento dei pazienti con il MCC ed i dati clinici hanno dimostrato la loro capacità di migliorare i tassi di risposta e la sopravvivenza pazienti.„

Todd Knepper, PharmD, membro di aiuto del dipartimento della gestione del Cancro Individualized a Moffitt

Con questi miglioramenti nella comprensione della biologia del MCC ed avanzamenti terapeutici nell'immunoterapia, i ricercatori di Moffitt hanno voluto generare un'analisi più completa dei pazienti con il MCC per capire il suo paesaggio genetico e come queste differenze genetiche pregiudicano le risposte del trattamento. Hanno eseguito un'analisi genomica completa di 317 pazienti con il MCC ed egualmente hanno analizzato i risultati di 57 pazienti del MCC curati a Moffitt. D'importanza, egualmente hanno confrontato questi profili genetici ad altri cancri di interfaccia che indicano che il MCC MCPyV-positivo somiglia ad altri cancri virali mentre il MCC MCPyV-negativo somiglia ad altri cancri neuroendocrini.

I ricercatori hanno riferito che c'erano due popolazioni distinte fra i 317 pazienti del MCC - pazienti con un carico mutational dell'alto tumore (TMB) e quelli con un TMB basso. Dei pazienti con un alto TMB, 94% ha avuto una mutazione dell'UV-impronta in loro DNA del tumore e nessuno di questi pazienti hanno avuti prova di MCPyV. D'altra parte, i pazienti con un TMB basso non hanno avuti una mutazione dell'UV-impronta, ma piuttosto 63% di questi pazienti ha avuto prova del virus di MCPyV all'interno dei loro tumori. Fra sia le popolazioni TMB alte che TMB-basse del tumore, le mutazioni nei geni TP53 e RB1 erano il più prevalente.

Nella loro analisi dei risultati del trattamento, i ricercatori hanno scoperto che le immunoterapie erano altamente efficaci per i pazienti con sia un alto TMB che un TMB basso; 50% dei pazienti con i tumori di TMB-high/UV-driven ha avuto una risposta alla terapia mentre 41% dei pazienti con TMB-low/MCPyV-positive ha avuto una risposta alla terapia. D'importanza, i ricercatori hanno trovato che più presto i pazienti fossero trattati con immunoterapia, meglio hanno risposto alla terapia. Le percentuali dei pazienti del MCC che hanno risposto ad immunoterapia una volta dati poichè il loro primo trattamento era 75%, ma il tasso di risposta sono diminuito a 39% per quelli curati con immunoterapia come loro seconda terapia e a 18% per quelle trattati come il loro terzo o terapia successiva. I ricercatori egualmente hanno riferito che i pazienti che hanno espresso il biomarcatore PD-1 hanno avuti una migliore risposta ad immunoterapia che i pazienti che non hanno espresso PD-1.

Prima dello studio di Moffitt, la più grande analisi dei pazienti del MCC ha incluso più poco di 50 pazienti. Secondo Andrew Brohl, il MD, membro di aiuto dell'instituto cutaneo dell'oncologia di Moffitt, “questo studio rappresenta la più grande descrizione del paesaggio genomica di carcinoma delle cellule di Merkel. La grandezza di questo studio fornisce un paesaggio più definitivo della malattia, dimostrante le gamme mutational distintive di MCPyV-positive/TMB-low e da sottogruppi guidati da UV del MCC. Mentre ci sono i due sottoinsiemi molecolari distinti di questa malattia, interessante, esibiscono i simili tassi di risposta alla terapia dell'inibitore del controllo.„

Source:
Journal reference:

Knepper, T.C. et al. (2019) The Genomic Landscape of Merkel Cell Carcinoma and Clinicogenomic Biomarkers of Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-4159.