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A análise genomic a maior podia ajudar a melhorar o tratamento para pacientes da carcinoma da pilha de Merkel

A carcinoma da pilha de Merkel (MCC) é um tumor de pele raro, agressivo que seja diagnosticado em aproximadamente 2.000 povos todos os anos nos Estados Unidos. Desde que o CCM afecta assim poucas pessoas, é difícil estudar os factores genéticos que conduzem a sua revelação e como aqueles factores correlacionam com a resposta à terapia. Contudo, os pesquisadores do centro do cancro de Moffitt desenvolveram a análise genomic descritiva a maior de pacientes do CCM até agora, em colaboração com a medicina da fundação e o instituto do cancro de Dana Farber. Sua análise, publicada na investigação do cancro clínica, fornecerá a informação importante para melhorar por muitos anos o cuidado e o tratamento de pacientes do CCM para vir.

Os pesquisadores estão começando a aprender mais sobre como o CCM se torna e seus factores de risco associados. Muitos pacientes com CCM têm as mutações dentro de seu ADN que são causadas pela exposição de radiação UV, demonstrando que a exposição à luz solar natural ou artificial aumenta o risco de uma pessoa. Adicionalmente, ADN e proteínas do vírus que polyomavirus da pilha de Merkel (MCPyV) esta presente em muitos pacientes com CCM, e ele é aceitado agora que MCPyV joga um papel importante na revelação do CCM em alguns casos.

No passado, os pacientes com CCM tiveram poucas opções eficazes do tratamento, tendo por resultado um prognóstico deficiente com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de somente 20%. Contudo, Todd Knepper, PharmD, membro assistente do departamento da gestão do cancro Individualized em Moffitt, diz que os pacientes do CCM têm agora a esperança para resultados melhorados.

Apenas há alguns anos atrás não havia nenhum tratamento aprovado pelo FDA para pacientes com CCM, mas recentemente o paradigma do tratamento para CCM avançado deslocou dramàtica com os inibidores imunes do ponto de verificação que demonstram a eficácia notável nesta doença. Certamente, desde 2017 diversos inibidores imunes do ponto de verificação foram aprovados para o tratamento dos pacientes com CCM, e os dados clínicos demonstraram sua capacidade para melhorar taxas e a sobrevivência pacientes de resposta.”

Todd Knepper, PharmD, membro assistente do departamento da gestão do cancro Individualized em Moffitt

Com estas melhorias na compreensão da biologia do CCM e avanços terapêuticos na imunoterapia, os pesquisadores de Moffitt quiseram gerar uma análise mais detalhada dos pacientes com CCM para compreender sua paisagem genética e como estas diferenças genéticas afectam respostas do tratamento. Executaram uma análise genomic detalhada de 317 pacientes com o CCM, e igualmente analisaram os resultados de 57 pacientes do CCM tratados em Moffitt. Importante, igualmente compararam estes perfis genéticos a outros cancros de pele que mostram que o CCM MCPyV-positivo se assemelha a outros cancros virais visto que o CCM MCPyV-negativo se assemelha a outros cancros neuroendócrinos.

Os pesquisadores relataram que havia duas populações distintas entre os 317 pacientes do CCM - pacientes com uma carga mutational do tumor alto (TMB) e aqueles com um baixo TMB. Dos pacientes com um TMB alto, 94% teve uma mutação da Uv-assinatura em seu ADN do tumor e nenhuns destes pacientes tiveram a evidência de MCPyV. Por outro lado, os pacientes com um baixo TMB não tiveram uma mutação da Uv-assinatura, mas um pouco 63% destes pacientes teve a evidência do vírus de MCPyV dentro de seus tumores. Entre populações TMB-altas e TMB-baixas do tumor, as mutações nos genes TP53 e RB1 eram os mais predominantes.

Em sua análise de resultados do tratamento, os pesquisadores descobriram que as imunoterapias eram altamente eficazes para pacientes com um TMB alto e um baixo TMB; 50% dos pacientes com tumores de TMB-high/UV-driven teve uma resposta à terapia quando 41% dos pacientes com TMB-low/MCPyV-positive teve uma resposta à terapia. Importante, os pesquisadores encontraram que os pacientes foram tratados mais cedo com a imunoterapia, melhor responderam à terapia. Os por cento dos pacientes do CCM que responderam à imunoterapia quando dados porque seu primeiro tratamento era 75%, mas a taxa de resposta diminuíram a 39% para aquelas tratados com a imunoterapia como sua segunda terapia e a 18% para aquelas tratados como sua terço ou terapia mais atrasada. Os pesquisadores igualmente relataram que os pacientes que expressaram o biomarker PD-1 tiveram uma resposta melhor à imunoterapia do que os pacientes que não expressaram PD-1.

Antes do estudo de Moffitt, a análise a maior de pacientes do CCM incluiu mais pouca de 50 pacientes. De acordo com Andrew Brohl, a DM, membro assistente do departamento cutâneo da oncologia de Moffitt, “este estudo representa a descrição a maior da paisagem genomic da carcinoma da pilha de Merkel. O valor deste estudo fornece uma paisagem mais definitiva da doença, demonstrando os espectros mutational distintivos de MCPyV-positive/TMB-low e de subgrupos Uv-conduzidos do CCM. Quando houver dois subconjuntos moleculars distintos desta doença, interessante, exibem taxas de resposta similares à terapia do inibidor do ponto de verificação.”

Source:
Journal reference:

Knepper, T.C. et al. (2019) The Genomic Landscape of Merkel Cell Carcinoma and Clinicogenomic Biomarkers of Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-4159.