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El análisis genomic más grande podía ayudar a perfeccionar el tratamiento para los pacientes del carcinoma de la célula de Merkel

El carcinoma de la célula de Merkel (MCC) es un tumor de piel raro, agresivo que se diagnostica en aproximadamente 2.000 personas cada año en los Estados Unidos. Puesto que el MCC afecta a tan pocas personas, es difícil estudiar los factores genéticos que llevan a su revelado y cómo esos factores correlacionan con la reacción a la terapia. Sin embargo, los investigadores del centro del cáncer de Moffitt han desarrollado el análisis genomic descriptivo más grande de los pacientes del MCC hasta la fecha, en colaboración con remedio del asiento y el instituto del cáncer de Dana Farber. Su análisis, publicado en la investigación de cáncer clínica, ofrecerá la información importante para perfeccionar el cuidado y el tratamiento de los pacientes del MCC durante muchos años para venir.

Los investigadores están comenzando a aprender más sobre cómo el MCC se convierte y sus factores de riesgo asociados. Muchos pacientes con el MCC tienen mutaciones dentro de su DNA que sean causadas por la exposición de radiación ULTRAVIOLETA, demostrando que la exposición a la luz del sol natural o artificial aumenta el riesgo de una persona. Además, DNA y proteínas del virus que polyomavirus de la célula de Merkel (MCPyV) está presente en muchos pacientes con el MCC, y él ahora se valida que MCPyV desempeña un papel importante en el revelado del MCC en algunos casos.

En el pasado, los pacientes con el MCC tenían pocas opciones efectivas del tratamiento, dando por resultado un pronóstico pobre con una tasa de supervivencia de cinco años del solamente 20%. Sin embargo, Todd Knepper, PharmD, pieza auxiliar del departamento de la administración del cáncer Individualized en Moffitt, dice que los pacientes del MCC ahora tienen esperanza de resultados perfeccionados.

Hace unos años acaba de no hay tratamientos aprobados por la FDA para los pacientes con el MCC, pero el paradigma del tratamiento para el MCC avanzado ha cambio recientemente dramáticamente con los inhibidores inmunes del punto de verificación que demostraban eficacia notable en esta enfermedad. De hecho, desde 2017 varios inhibidores inmunes del punto de verificación se han aprobado para el tratamiento de pacientes con el MCC, y los datos clínicos han demostrado su capacidad de perfeccionar tasas y supervivencia pacientes de respuesta.”

Todd Knepper, PharmD, pieza auxiliar del departamento de la administración del cáncer Individualized en Moffitt

Con estas mejorías en la comprensión de la biología del MCC y los avances terapéuticos en inmunoterapia, los investigadores de Moffitt quisieron generar un análisis más completo de pacientes con el MCC para entender su paisaje genético y cómo estas diferencias genéticas afectan a reacciones del tratamiento. Realizaron un análisis genomic completo de 317 pacientes con el MCC, y también analizaban los resultados de 57 pacientes del MCC tratados en Moffitt. Importantemente, también compararon estos perfiles genéticos a otros cánceres de piel que mostraban que el MCC MCPyV-positivo se asemeja a otros cánceres virales mientras que el MCC MCPyV-negativo se asemeja a otros cánceres neuroendocrinos.

Los investigadores denunciaron que había dos poblaciones distintas entre los 317 pacientes del MCC - pacientes con una carga mutacional del alto tumor (TMB) y ésos con un TMB inferior. De los pacientes con un alto TMB, el 94% tenían una mutación de la Ultravioleta-firma en su DNA del tumor y ningunos de estos pacientes tenían pruebas de MCPyV. Por otra parte, los pacientes con un TMB inferior no tenían una mutación de la Ultravioleta-firma, pero el bastante 63% de estos pacientes tenían pruebas del virus de MCPyV dentro de sus tumores. Entre poblaciones TMB-altas y TMB-inferiores del tumor, las mutaciones en los genes TP53 y RB1 eran los más frecuentes.

En su análisis de los resultados del tratamiento, los investigadores descubrieron que las inmunoterapias eran altamente efectivas para los pacientes con un alto TMB y un TMB inferior; el 50% de pacientes con los tumores de TMB-high/UV-driven tenían una reacción a la terapia mientras que el 41% de pacientes con TMB-low/MCPyV-positive tenían una reacción a la terapia. Importantemente, los investigadores encontraron que cuanto anterior trataron a los pacientes con inmunoterapia, mejor respondieron a la terapia. El por ciento de los pacientes del MCC que respondieron a la inmunoterapia cuando estaban dados pues su primer tratamiento era el 75%, solamente la tasa de respuesta disminuyó hasta el 39% para ésos tratados con inmunoterapia como su segunda terapia y el 18% para ésos tratados como su tercero o terapia posterior. Los investigadores también denunciaron que los pacientes que expresaron el biomarker PD-1 tenían una mejor reacción a la inmunoterapia que los pacientes que no expresaron PD-1.

Antes del estudio de Moffitt, el análisis más grande de los pacientes del MCC incluyó a más poco de 50 pacientes. Según Andrew Brohl, el Doctor en Medicina, pieza auxiliar del departamento cutáneo de la oncología de Moffitt, “este estudio representa la descripción más grande del paisaje genomic del carcinoma de la célula de Merkel. La magnitud de este estudio ofrece un paisaje más definitivo de la enfermedad, demostrando los espectros mutacionales distintivos de MCPyV-positive/TMB-low y de los subgrupos Ultravioleta-impulsados del MCC. Mientras que hay dos subconjuntos moleculares distintos de esta enfermedad, interesante, exhiben tasas de respuesta similares a la terapia del inhibidor del punto de verificación.”

Source:
Journal reference:

Knepper, T.C. et al. (2019) The Genomic Landscape of Merkel Cell Carcinoma and Clinicogenomic Biomarkers of Response to Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-4159.