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A proteína actual nos telomeres mostra a acção global no genoma qual influencia o pleuripotency

As pilhas de Pluripotent podem causar todas as pilhas do corpo, uma potência que os pesquisadores estão ansiosos para controlar porque abre a porta à cultura regenerativa da medicina e de órgão para transplantações. Mas o pluripotency é ainda uma caixa negra para a ciência, controlada por sinais genéticos (expressão dos genes) e epigenéticos desconhecidos (as marcas bioquímicas que controlam a expressão genética como interruptores de ligar/desligar). O Telomeres e o Telomerase agrupam, conduzido por Maria Blasco no centro de investigação do cancro nacional espanhol (CNIO), descobrem agora um daqueles sinais epigenéticos, após uma procura do detective que comece quase uma década há.

É uma parte do enigma que explica a conexão poderosa observada entre o fenômeno do pluripotency e os telomeres - estruturas protectoras nas extremidades dos cromossomas, um tipo do efeito de borboleta em que uma proteína que esteja somente actual nos telomeres mostra uma acção global no genoma. Este efeito de borboleta é essencial iniciar e manter o pluripotency.

O ADN dos telomeres dirige a produção de moléculas longas do RNA chamadas TERRAs. O que os pesquisadores de CNIO encontrados são que os TERRAs actuam nos genes chaves para o pluripotency através das proteínas de Polycomb, que controlam os programas que determinam o destino das pilhas no embrião adiantado depositando uma marca bioquímica nos genes. O interruptor de ligar/desligar que regula TERRAs, por sua vez, é uma proteína que esteja somente actual nos telomeres; esta proteína é TRF1, um dos componentes do complexo deprotecção chamado shelterin. O resultado novo é publicado esta semana no eLife do jornal.

Por que um gene do telomere é exigido para o pluripotency?

Foi sabido por aproximadamente quinze anos como retornar a potência do pluripotency às pilhas actuando em determinados genes. Contudo, os pesquisadores observaram que esta receita não trabalhou se o gene TRF1 foi desligado. Além disso, TRF1 era um dos genes os mais activados quando o pluripotency foi induzido. Estes factos intrigaram os pesquisadores. Por que era TRF1, um gene cujo produto fosse encontrado somente nos telomeres, ativados tanto, e como poderia isto ser essencial para o pluripotency?

“Nós não poderíamos compreender como um gene que tratasse a manutenção do telomere tem um efeito tão profundo em um processo global como pluripotency,” diz Maria Blasco, cabeça do Telomeres e grupo do Telomerase em CNIO.

Para encontrar uma explicação, decidiram realizar uma busca aleatória analisando as mudanças na expressão do genoma inteiro quando a expressão de TRF1 foi impedida - algo como cega a moldação de uma grande rede no mar para ver o que está nele. “Nós vimos que TRF1 teve um enorme, mas organizado muito, efeito,” explicamos Blasco.

A expressão de muitos genes foi alterada, e mais de 80% deles foram relacionados directamente ao fenômeno do pluripotency. Os pesquisadores igualmente notaram que muitos destes genes estiveram regulados por Polycomb, um complexo da proteína que fossem muito importante nas fases iniciais de revelação embrionária e que dirigisse pilhas se especializar nos tipos diferentes da pilha do corpo adulto.

A relação é TERRA

Mas ainda não compreenderam o que a relação entre Polycomb e TRF1 era. No ano passado, contudo, o grupo de Blasco descobriu que as moléculas do TERRA que são produzidas nos telomeres se comunicam com o Polycomb e que estão envolvidas junto em construir a estrutura do telomere.

Os pesquisadores decidiram analisar a interacção entre o TERRA e o genoma inteiro, e certo bastante, encontraram que o TERRA colou aos mesmos genes que foram regulados por Polycomb. Isto sugeriu que o TERRA fosse a relação entre TRF1 e pluripotency.

TRF1 “exerce um efeito de borboleta na transcrição de pilhas pluripotent, alterando a paisagem epigenética destas pilhas através de um mecanismo novo, que envolva mudanças TERRA-negociadas na acção de Polycomb,” os pesquisadores escreve no eLife.

Enquanto Rosa Marión, primeiro autor do estudo, explica, “estes resultados dizem-nos que TRF1 é essencial para reprogramming pilhas especializadas e para o pluripotency de manutenção.”

O estudo foi financiado pelo ministério espanhol da ciência, a inovação e as universidades, o instituto de saúde nacional Carlos III, a comunidade do Madri, investigação do cancro do mundo e a fundação e Banco Santander de Botín através das universidades de Santander.

Source:
Journal reference:

Marión, M. et al. (2019) TERRA regulate the transcriptional landscape of pluripotent cells through TRF1-dependent recruitment of PRC2. eLife. doi.org/10.7554/eLife.44656