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La recherche explique pourquoi beaucoup de médicaments psychiatriques qui fonctionnent dans le laboratoire ne fonctionnent pas dans les gens

Le développement actuel de médicament pour des troubles neuropsychiatriques est dans la crise, disent des experts. Plus de 90 pour cent de tous les médicaments qui sont développés pour des maladies comme la schizophrénie, la dépression, la maladie d'Alzheimer (AD), ou les essais couronnés de succès complets de glioblastome de tumeur cérébrale chez les souris mais d'autre part venus à un arrêt de meulage dans des essais humains, gaspillant des milliards de dollars dans la recherche de médicament. C'est en partie à cause des différences comportementales évidentes entre les deux substances.

Les scientifiques d
Les scientifiques d'institut d'Allen ont développé jusqu'à présent la « liste des pièces » la plus détaillée de l'esprit humain et ont effectué une découverte qui pourrait expliquer pourquoi beaucoup de médicaments psychiatriques qui fonctionnent dans le laboratoire ne fonctionnent pas dans les gens.

Maintenant des expositions neuves incroyablement détaillées d'une étude il est également à cause des centaines de différences essentielles dans l'expression du gène entre la souris et les esprits humains. En d'autres termes, les modèles de cerveau de souris ne reflètent pas toujours des réactions d'esprit humain très bien.

Le mystère est, pourquoi ceci se produit, puisqu'ils examinent si assimilés dans leur architecture ? Une étude extrêmement importante à l'institut d'Allen pour la science du cerveau, Seattle, semble avoir fondé au moins une partie de la réponse.

L'étude comparée la cellule saisit une part du cerveau entre les souris et les êtres humains pour produire la catégorie détaillée toute première de chaque type de cellules, et de leur expression génétique. Pour faire ceci, ils ont regardé presque 16.000 cellules du cerveau du cortex du gyrus temporel moyen humain (MTG), une région du cerveau qui est concernée par penser, mémoire, émotion et d'autres fonctions cognitives - et pour cette raison aussi par la maladie neurologique et psychiatrique. Ils comparés ils avec des cellules d'un moteur et d'une partie sensorielle du cerveau de souris (puisqu'aucun endroit correspondant au gyrus temporel moyen humain n'est connu chez les souris).

Les chercheurs ont employé l'ARN unique appelé d'un noyau de technique neuve ordonnançant l'analyse, pour produire des transcriptomes unicellulaires - une liste de toutes les séquences d'ARN produites au noyau d'une cellule. Ceci leur indique quels gènes sont exprimés pour produire les protéines spécifiques qui à leur tour sont employées pour l'activité des cellules. Ceci aide à prévoir quelle cellule remplit quel fonctionnement, très sûrement.

Utilisant ceci, ils ont rapidement recensé et ont classifié des cellules du cerveau de plusieurs douzaines saisit le MTG par leur profil d'expression du gène - produisant un esprit humain « liste des pièces ». Comme un autre Ed Lein auteur dit, « d'un seul coup vous pouvez obtenir compréhension plus ou moins complète de tous les différents types de cellules qui composent une région du cerveau. » Comme résultat, ils ont trouvé quelques mille types de différentes cellules dans le cerveau, qui est beaucoup plus élevé que des chiffres plus anciens.

Ils ont constaté que tandis que l'esprit humain a environ 1.000 fois plus de cellules qu'un cerveau de souris, l'architecture de cellules est très assimilée. Ceci les a aidés à apparier les types homologues - ceux qui ont le même ensemble de gènes - et à prévoir quels fonctionnements ces cellules rempliraient. Les deux substances ont environ 100 types de cellules étant assorties.

Building a "parts list" of the brain

Sur un oeil plus attentif, cependant, ils ont constaté que 75 de ces différences majeures montrées dans l'ampleur de l'expression du gène. En d'autres termes, quelques cellules du cerveau de souris souvent ont produit jusqu'à 90 pour cent moins de jusqu'à 18 types de protéines que la cellule humaine homologue. Ces différences peuvent effectuer un choc énorme sur le fonctionnement des cellules dans des liens et la neurotransmission de circuit de cerveau. Les chercheurs disent, « des gènes divergents sont associés à la connectivité et à la signalisation. »

Il y avait également des variations importantes dans l'abondance relative de différents types de cellules, leur distribution entre les couches de cellules, et même leur forme. Déconcertaient particulièrement les légères variations de l'expression génétique entre les souris et le microglia humain, les cellules immunitaires du cerveau. La compréhension de telles différences pourrait permettre à des scientifiques de comprendre des troubles immunitaires du système nerveux beaucoup plus clair. Ces troubles comprennent la sclérose en plaques, les lupus systémiques et la sclérose latérale amyotrophique, et même, peut-être, la maladie d'Alzheimer appelée d'état de démence (AD).

L'étude a conclu que les catégories de neurone utilisées pendant les décennies, qui ont été basées sur la forme et l'emplacement de cellules dans le cerveau, étaient tout à fait FAUSSES. En fait, cellules qui étaient apparemment assimilées chez l'homme et les souris ont montré une grande différence - dix fois ou plus - dans le type de protéines qu'elles ont synthétisées, comme des récepteurs pour les neurotransmetteurs principales comme la sérotonine.

Ceci a pu effectuer toute la différence quand il s'agit d'activité de médicament. Comme un auteur, Christof Koch, dit, « si vous voulez développer un médicament qui vise un récepteur spécifique dans une maladie spécifique, alors ces différences importent réellement. »

Comme résultat, les médicaments qui agissent sur un certain récepteur pourraient, inopinément, agir très différemment sur le cerveau dans les deux substances. Les médicaments par habitude employés pour traiter des conditions humaines comme la dépression dépendent de leurs effets sur les récepteurs spécifiques comme vu chez les souris. Cependant, cette étude prouve que l'essai de comprendre le thérapeutique et les effets secondaires d'un médicament chez l'homme employant des modèles de souris pourrait être sérieusement fallacieux.

Le mappage à haute résolution de cerveau s'entretient la capacité de comparer des espèces différentes et de recenser le niveau de la similitude, pour choisir le meilleur modèle avant qu'elles vérifient à l'extérieur des hypothèses et des traitements. Par exemple, les médicaments qui aident des souris dans des conditions AD AD peuvent ne pas aider des gens avec l'AD parce qu'ils agissent différemment dans les deux substances. Au lieu de cela, les primates pourraient être un meilleur modèle pour des essais cliniques de médicament.

Une autre application est le dépistage des anomalies du gène variées en cellules spécifiques, qui peuvent aider à comprendre la pathologie sous-jacente dans beaucoup de troubles cérébraux. Par exemple, on le pense aujourd'hui que la maladie de Parkinson est due au fonctionnement défectueux des neurones producteurs de dopamine, alors que les crises d'épilepsie se produisent à cause de l'échec des cellules spécialisées qui suppriment l'écart anormal de l'activité électrique. Koch dit, « il n'est pas assez bon de savoir qu'il y a quelque chose mal dans l'amygdale. Vous devez savoir, des 100 types différents de cellules exprimés dans l'amygdale, lesquels, particulièrement, overexpressed ou underexpressed, qui la synapse n'est plus fonctionnelle. »

Le neurologiste Éric Nestler a grêlé les résultats, dire, « ce type de biologie moléculaire très détaillée est un calendrier de lancement utile, et avisera bien mieux la validité des modèles animaux. »

L'étude était publiée dans la nature de tourillon le 21 août 2019.

Journal reference:

Rebecca D. Hodge, et al. Conserved cell types with divergent features in human versus mouse cortex. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1506-7. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1506-7

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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