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La ricerca spiega perché molte droghe psichiatriche che funzionano in laboratorio non funzionano nella gente

Lo sviluppo corrente della droga per i disordini neuropsichiatrici è nella crisi, dice gli esperti. Più di 90 per cento di tutte le droghe che sono sviluppate per le malattie come la schizofrenia, la depressione, il morbo di Alzheimer (AD), o prove complete di glioblastoma di tumore cerebrale le riuscite in mouse ma d'altra parte si fermano bruscamente nelle prove umane, sprecanti miliardi di dollari nella ricerca della droga. Ciò è parzialmente a causa delle differenze comportamentistiche ovvie fra le due specie.

Gli scienziati dell
Gli scienziati dell'istituto di Allen hanno sviluppato “l'elenco dei pezzi„ più dettagliato del cervello umano fin qui ed hanno fatto una scoperta che potrebbe spiegare perché molte droghe psichiatriche che funzionano in laboratorio non funzionano nella gente.

Ora manifestazioni incredibilmente dettagliate nuove di uno studio è egualmente a causa delle centinaia di differenze cruciali nell'espressione genica fra il mouse ed i cervelli umani. Cioè i modelli del cervello del mouse non rispecchiano sempre molto bene le risposte del cervello umano.

Il mistero è, perché questo accade, poiché guardano così simili nella loro architettura? Uno studio estremamente importante all'istituto per scienza di cervello, Seattle di Allen, sembra trovare almeno la parte della risposta.

Lo studio ha confrontato la cella digita dentro una parte del cervello fra i mouse e gli esseri umani per produrre la classificazione dettagliata mai vista di ogni tipo delle cellule e della loro espressione genetica. Per fare questo, hanno esaminato quasi 16.000 cellule cerebrali dalla corteccia della circonvoluzione temporale media umana (MTG), una regione del cervello che è interessata del pensiero, della memoria, dell'emozione e di altre funzioni conoscitive - e quindi anche della malattia neurologica e psichiatrica. Li hanno paragonati alle celle da un motore e da una parte sensoriale del cervello del mouse (poiché nessun'area che corrisponde alla circonvoluzione temporale media umana è conosciuta in mouse).

I ricercatori hanno usato una nuova tecnica chiamata singolo RNA del nucleo che ordina l'analisi, per generare i transcriptomes unicellulari - una lista di tutte le sequenze del RNA prodotte nel nucleo di una cella. Ciò dice loro che geni stanno esprimendi per creare le proteine specifiche che a loro volta sono usate per l'attività delle cellule. Ciò contribuisce a predire quale cella esegue che funzione, molto attendibilmente.

Facendo uso di questo, rapido hanno identificato e classificato le cellule cerebrali di parecchi dozzine digitano dentro il MTG dal loro profilo di espressione genica - creando un cervello umano “elenco dei pezzi„. Poichè un altro Ed Lein autore dice, “in uno è caduto la picchiata che potete ottenere comprensione più o meno completa di tutti tipi differenti di celle che compongono una regione del cervello.„ Di conseguenza, hanno trovato alcuni mille tipi di celle differenti all'interno del cervello, che è molto superiore alle più vecchie figure.

Hanno trovato che mentre il cervello umano ha circa 1.000 volte più celle che un cervello del mouse, l'architettura delle cellule è molto simile. Ciò li ha aiutati a abbinare i tipi omologhi - quelli che hanno lo stesso insieme dei geni - ed a predire che funzioni quelle celle avrebbero servito. Entrambe le specie hanno circa 100 tipi di celle di corrispondenza.

Building a "parts list" of the brain

Su uno sguardo più attento, tuttavia, hanno trovato che 75 di queste differenze principali evidenziate nelle dimensioni di espressione genica. Cioè alcune cellule cerebrali del mouse hanno prodotto spesso fino a 90 per cento più di meno di fino a 18 tipi di proteine che la cellula umana omologa. Queste differenze possono avere un impatto enorme sulla funzione delle celle nelle connessioni e nella neurotrasmissione del circuito del cervello. I ricercatori dicono, “i geni divergenti sono associati con la connettività e la segnalazione.„

C'erano egualmente le variazioni significative nell'abbondanza relativa di tipi differenti delle cellule, nella loro distribuzione fra i livelli delle cellule e perfino nella loro forma. Stavano imbarazzando particolarmente le leggere variazioni nell'espressione genetica fra i mouse ed il microglia umano, le celle immuni del cervello. La comprensione delle tali differenze ha potuto permettere che gli scienziati capiscano molto più chiaro i disturbi immunitari del sistema nervoso. Questi disordini comprendono la sclerosi a placche, il lupus sistematico e la sclerosi laterale amiotrofica e perfino, forse, lo stato di demenza chiamato morbo di Alzheimer (AD).

Lo studio ha concluso che le classificazioni del neurone usate per le decadi, che sono state basate su forma e su posizione delle cellule all'interno del cervello, erano abbastanza inesatte. Infatti, celle che erano apparentemente simili in esseri umani ed i mouse hanno evidenziato una grande differenza - dieci volte o più - nel tipo di proteine che hanno sintetizzato, quali i ricevitori per i neurotrasmettitori chiave come serotonina.

Ciò ha potuto fare tutta la differenza quando si tratta di attività della droga. Come un autore, Christof Koch, dice, “se volete sviluppare una droga che mira ad un ricevitore specifico in una malattia specifica, poi queste differenze realmente importano.„

Di conseguenza, le droghe che agiscono su un determinato ricevitore potrebbero, agire inatteso abbastanza diversamente sul cervello in entrambe le specie. Le droghe usate ordinariamente per trattare i termini umani come la depressione dipendono dai loro effetti sui ricevitori specifici come si vede nei mouse. Tuttavia, questo studio indica che provare a capire gli effetti secondari terapeutici e di una droga in esseri umani che usando i modelli del mouse potrebbe essere seriamente ingannevole.

La mappatura ad alta definizione del cervello conferisce la capacità di confrontare le specie differenti e di identificare il livello di similarità, per scegliere il migliore modello prima che verifichino fuori le ipotesi e le terapie. Per esempio, le droghe che aiutano i mouse con le circostanze del tipo di annuncio non possono aiutare la gente con l'ANNUNCIO perché agiscono diversamente nelle due specie. Invece, i primati non umani potrebbero essere un migliore modello per i test farmaceutici.

Un'altra applicazione è la rilevazione di vari difetti di gene in celle specifiche, che possono contribuire a capire la patologia di fondo in molti disordini del cervello. Per esempio, è pensato oggi che la malattia del Parkinson sia dovuto la funzione difettosa dei neuroni producenti dopamina, mentre gli attacchi epilettici si presentano a causa dell'errore delle celle specializzate che sopprimono la diffusione anormale di attività elettrica. Koch dice, “non è abbastanza buono da sapere che c'è male qualcosa nell'amigdala. Dovete sapere, dei 100 tipi differenti delle cellule espressi nell'amigdala, quale, specificamente, overexpressed o underexpressed, che la sinapsi non sarà funzionale più.„

Il neuroscenziato Eric Nestler ha salutato i risultati, ad esempio, “questo tipo di biologia molecolare molto dettagliata è una carta stradale utile e molto meglio informerà la validità dei modelli animali.„

Lo studio è stato pubblicato nella natura del giornale il 21 agosto 2019.

Journal reference:

Rebecca D. Hodge, et al. Conserved cell types with divergent features in human versus mouse cortex. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1506-7. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1506-7

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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