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A pesquisa explica porque muitas drogas psiquiátricas que trabalham no laboratório não trabalham nos povos

A revelação actual da droga para desordens neuropsiquiátricas está na crise, diz peritos. Mais de 90 por cento de todas as drogas que são desenvolvidas para doenças como a esquizofrenia, a depressão, a doença de Alzheimer (AD), ou as experimentações bem sucedidas completas do glioblastoma do tumor cerebral nos ratos mas por outro lado vindas a uma parada de moedura em experimentações humanas, desperdiçando biliões de dólares na pesquisa da droga. Isto é em parte devido às diferenças comportáveis óbvias entre as duas espécies.

Os cientistas do instituto de Allen desenvolveram a “lista de peças a mais detalhada” do cérebro humano até agora e fizeram uma descoberta que poderia explicar porque muitas drogas psiquiátricas que trabalham no laboratório não trabalham nos povos.
Os cientistas do instituto de Allen desenvolveram a “lista de peças a mais detalhada” do cérebro humano até agora e fizeram uma descoberta que poderia explicar porque muitas drogas psiquiátricas que trabalham no laboratório não trabalham nos povos.

Agora mostras novas incredibly detalhadas de um estudo é igualmente devido às centenas de diferenças cruciais na expressão genética entre o rato e cérebros humanos. Ou seja os modelos do cérebro do rato não espelham sempre respostas do cérebro humano muito bem.

O mistério é, por que isto acontece, desde que olham tão similares em sua arquitetura? Um estudo extremamente importante no instituto para a ciência de cérebro, Seattle de Allen, parece ter encontrado pelo menos a parte da resposta.

O estudo comparou a pilha dactilografa dentro de uma parte do cérebro entre ratos e seres humanos para produzir a primeira-nunca classificação detalhada de cada tipo da pilha, e de sua expressão genética. Para fazer este, olharam quase 16.000 neurónios do córtice do giro temporal médio humano (MTG), uma região do cérebro que fosse estada relacionada com o pensamento, a memória, a emoção e outras funções cognitivas - e conseqüentemente também com a doença neurológica e psiquiátrica. Compararam-nos com as pilhas de um motor e de uma parte sensorial do cérebro do rato (desde que nenhuma área que corresponde ao giro temporal médio humano é sabida nos ratos).

Os pesquisadores usaram uma técnica nova chamada único RNA do núcleo que arranja em seqüência a análise, para gerar os transcriptomes da único-pilha - uma lista de todas as seqüências do RNA produzidas no núcleo de uma célula. Isto diz-lhes que genes estão sendo expressados para criar as proteínas específicas que são usadas por sua vez para a actividade da pilha. Isto ajuda a prever que pilha executa que função, muito confiantemente.

Usando isto, ràpida identificaram e classificaram neurónios de diversas dúzias dactilografam dentro o MTG por seu perfil da expressão genética - criando um cérebro humano “lista de peças”. Como um outro Ed Lein autor diz, “em um caiu a rusga que você pode obter compreensão mais ou menos detalhada de todos os tipos diferentes de pilhas que compo uma região do cérebro.” Em conseqüência, encontraram alguns mil tipos de pilhas diferentes dentro do cérebro, que é muito mais alto do que umas figuras mais velhas.

Encontraram que quando o cérebro humano tiver aproximadamente 1.000 vezes mais pilhas do que um cérebro do rato, a arquitetura da pilha é muito similar. Isto ajudou-os a combinar os tipos homólogos - aqueles que têm o mesmo grupo de genes - e a prever que funções aquelas pilhas serviriam. Ambas as espécies têm aproximadamente 100 tipos de pilhas de harmonização.

Building a "parts list" of the brain

Em um olhar mais atento, contudo, encontraram que 75 destas diferenças principais mostradas na extensão da expressão genética. Ou seja alguns neurónios do rato produziram frequentemente até 90 por cento menos de até 18 tipos de proteínas do que a pilha humana homólogo. Estas diferenças podem fazer um impacto enorme na função das pilhas em conexões e em neurotransmissão do circuito do cérebro. Os pesquisadores dizem, “os genes divergentes são associados com a conectividade e a sinalização.”

Havia igualmente umas variações significativas na abundância relativa de tipos diferentes da pilha, em sua distribuição entre camadas da pilha, e mesmo em sua forma. Estavam confundindo especialmente as variações ligeiras na expressão genética entre ratos e o microglia humano, as pilhas imunes do cérebro. Compreender tais diferenças pôde permitir que os cientistas compreendam desordens imunes do sistema nervoso muito mais claramente. Estas desordens incluem a esclerose múltipla, o lúpus sistemático e a esclerose de lateral amyotrophic, e mesmo, talvez, a condição da demência chamada doença de Alzheimer (AD).

O estudo concluiu que as classificações do neurônio usadas pelas décadas, que foram baseadas na forma e no lugar da pilha dentro do cérebro, eram bastante imprecisos. De facto, pilhas que eram aparentemente similares nos seres humanos e os ratos mostraram uma grande diferença - decuplamente ou mais - no tipo de proteínas que sintetizaram, como os receptors para os neurotransmissor chaves como a serotonina.

Isto podia fazer toda a diferença quando se trata da actividade da droga. Como um autor, Christof Koch, diz, “se você quer desenvolver uma droga que vise um receptor específico em uma doença específica, então estas diferenças importam realmente.”

Em conseqüência, as drogas que actuam em um determinado receptor poderiam, inesperada, actuar bastante diferentemente no cérebro em ambas as espécies. As drogas usadas rotineiramente para tratar condições humanas como a depressão dependem de seus efeitos nos receptors específicos como visto em ratos. Contudo, este estudo mostra que tentar compreender o terapêutico e os efeitos secundários de uma droga nos seres humanos que usam modelos do rato poderia ser seriamente enganadora.

O traço de alta resolução do cérebro confere a capacidade para comparar a espécie diferente e para identificar o nível de similaridade, para escolher o melhor modelo antes que teste para fora hipóteses e terapias. Por exemplo, as drogas que ajudam ratos com Anúncio-como circunstâncias não podem ajudar povos com ANÚNCIO porque actuam diferentemente nas duas espécies. Em lugar de, os primatas nonhuman puderam ser um modelo melhor para experimentações da droga.

Uma outra aplicação é a detecção de vários defeitos de gene nas pilhas específicas, que podem ajudar a compreender a patologia subjacente em muitas desordens do cérebro. Por exemplo, pensa-se hoje que a doença de Parkinson é devido à função defeituosa dos neurônios deprodução, quando as apreensões epiléticos ocorrerem devido à falha das pilhas especializadas que suprimem a propagação anormal da actividade elétrica. Koch diz, “não é bom bastante saber que há algo erradamente no amygdala. Você precisa de saber, dos 100 tipos diferentes da pilha expressados no amygdala, qual, especificamente, overexpressed ou underexpressed, que a sinapse não é funcional anymore.”

O neurocientista Eric Nestler saudou os resultados, dizer, “este tipo de biologia molecular muito detalhada é um mapa rodoviário útil, e informará muito melhor a validez dos modelos animais.”

O estudo foi publicado na natureza do jornal o 21 de agosto de 2019.

Journal reference:

Rebecca D. Hodge, et al. Conserved cell types with divergent features in human versus mouse cortex. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1506-7. https://www.nature.com/articles/s41586-019-1506-7

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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