O modelo de computador podia ser usado para avaliar rapidamente drogas novas para a doença da célula falciforme

Uma equipe de pesquisadores de Brown University desenvolveu um modelo de computador novo que simulasse a maneira que os glóbulos vermelhos se tornam deformados pela doença da célula falciforme. O modelo, descrito em um papel publicado na ciência avança, poderia ser útil na avaliação pré-clínica das drogas visadas impedindo o processo sickling.

Há actualmente somente duas drogas aprovadas pelo FDA para tratar a doença da célula falciforme, e não trabalham para todos. Nós quisemos construir um modelo que considerasse o processo sickling inteiro e poderia ser usado a rapidamente e barata candidatos novos da droga da pre-tela.”

Estudante do Lu Lu, do Ph.D. na divisão de matemática aplicada em Brown e o autor do co-chumbo do estudo

A doença da célula falciforme é uma desordem genética que afecte milhões de povos no mundo inteiro. A desordem faz com que os glóbulos vermelhos, que são normalmente macios e redondos, transformem-se stiff, pegajoso e foice-dado forma (um pouco como uma lua crescente). As pilhas irregular dadas forma obtêm coladas nos vasos sanguíneos, causando a dor, o inchamento, os cursos e as outras complicações.

A nível celular, a doença da célula falciforme afecta a hemoglobina, uma proteína nos glóbulos vermelhos responsáveis para transportar o oxigênio. Quando oxigênio-destituída, a hemoglobina da célula falciforme aglutina-se junto dentro da pilha. Os grupos formam então as fibras longas do polímero que empurram contra a parede de pilha, endurecendo as pilhas e forçando as fora da forma.

George Karniadakis, um professor de matemática aplicada em Brown e autor superior da pesquisa nova, trabalhou por anos para compreender melhor a desordem. Recentemente, trabalhou com Lu e ele Li, um professor da pesquisa em Brown, para criar modelos biofísicos detalhados de cada fase do processo sickling, incluindo um modelo da função vermelha do glóbulo chamada OpenRBC e um modelo do super-computador da formação da fibra da célula falciforme.

Este modelo novo combina e simplifica os modelos precedentes para criar um único modelo cinético do processo sickling inteiro. Usando a informação inferida dos modelos detalhados do super-computador, os pesquisadores podiam construir uma versão simplificada que capturasse toda a dinâmica importante do processo sickling, contudo podem ser sidos executado em um portátil.

Para validar o modelo, os pesquisadores mostraram que poderia reproduzir os resultados de experiências prévias no laboratório e nos povos.

Porque a dinâmica do processo sickling pode variar segundo onde no corpo está acontecendo, os pesquisadores projectaram o modelo simular o processo sickling em órgãos diferentes. Por exemplo, porque o oxigênio joga um papel chave no processo, sickling desdobra-se muito diferentemente em áreas oxigênio-ricas como os pulmões comparados a umas áreas oxigênio-mais deficientes como os rins. O modelo permite que os usuários entrem os parâmetros específicos ao órgão que estão esperando simular. Que a mesma flexibilidade igualmente permite de modelar para ser executado para os pacientes individuais que podem ter o mais ou versões menos severas da desordem.

Para testar a eficácia potencial das drogas, o modelo permite que os usuários entrem o modo de acção por que uma droga é presumida trabalhar, informação é recolhido frequentemente durante estudos de laboratório preliminares. Por exemplo, se uma droga é projectada impulsionar a quantidade de hemoglobina saudável em glóbulos vermelhos, essa informação pode ser usada pelo modelo para gerar o efeito em uma grande população de glóbulos vermelhos paciente-específicos ou órgão-específicos.

“Às vezes uma droga pode ser projectada trabalhar em um parâmetro, mas termina acima ter efeitos diferentes em outros parâmetros,” Karniadakis disse. “O modelo pode dizer se aqueles efeitos são sinérgicos ou se podem se negar. Assim o modelo pode dar-nos uma ideia do efeito total da droga.”

Os pesquisadores são esperançosos o modelo poderiam ser úteis em identificar candidatos prometedores da droga.

“As experimentações clínicas da droga são muito caras e a grande maioria delas é mal sucedida,” Karniadakis disse. “A esperança aqui é que nós podemos fazer in silico experimentações para seleccionar medicamentações potenciais antes de continuar a um ensaio clínico.”

Source:
Journal reference:

Lu, L. et al. (2019) Quantitative prediction of erythrocyte sickling for the development of advanced sickle cell therapies. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.aax3905.