Os cientistas identificam a maneira original de tratar o tipo incurável do cancro cerebral das crianças

Uma equipe internacional dos pesquisadores conduzidos pela Universidade de Yale, pela universidade de Iowa, e pelo instituto de investigação Translational da genómica (TGen), uma filial da cidade da esperança, descobriu um caminho novo que pudesse melhorar o sucesso contra um tipo incurável do cancro cerebral das crianças.

Os resultados do estudo, publicados hoje em comunicações da natureza, sugerem que os cientistas identifiquem uma maneira original de interromper o processo celular que contribui para difundir gliomas intrínsecas de Pontine (DIPG).

DIPG é um tipo altamente agressivo e inoperável de tumor que cresce na haste de cérebro. Este cancro golpeia geralmente crianças menos de 10 anos velho, e a maioria de pacientes não sobrevivem mais do que um ano após o diagnóstico.

Uns estudos mais adiantados identificaram uma mutação genética chamada PPM1D -- qual é crítico para o crescimento da pilha e a resposta do esforço da pilha --como um contribuinte a DIPG. Os esforços precedentes para atacar directamente a mutação de PPM1D, contudo, provaram inútil em controlar DIPG.

A equipe conduzida TGen-Yale-Iowa descobriu uma vulnerabilidade no processo metabólico para criar NAD, um metabolito que fosse necessário para toda a vida da pilha.

Esta é realmente uma maneira nova surpreendente de atacar este cancro. Nós encontramos que o gene transformado PPM1D ajusta essencialmente a fase para sua própria cessão.”

Michael Berens, Ph.D., director-adjunto de TGen, cabeça da pesquisa do DIPG de TGen, e um dos autores superiores do estudo

Os pesquisadores encontraram que PPM1D transformado silencia um gene chamado NAPRT, que é chave à produção do metabolito do NAD. Com o NAPRT não disponível, os interruptores da pilha a uma outra proteína necessário para criar o NAD chamaram NAMPT. Usando uma droga que inibisse a produção de NAMPT, os pesquisadores encontraram que poderiam essencialmente morrer de fome à morte aquelas células cancerosas com a mutação de PPM1D.

“É uma doença tão devastador, e nós fomos entravados assim em nosso progresso para terapias novas de DIPG. Muitas drogas foram testadas sem o sucesso de todo. Estes resultados oferecem agora a esperança nova para crianças com esta doença verdadeiramente terrível,” disse um outro autor Ranjit superior Bindra, M.D., Ph.D., professor adjunto da radiologia terapêutica no centro do cancro de Yale, onde trata crianças com o DIPG.

Os pesquisadores tiveram o pensamento longo DIPG eram uma versão da infância de tumores cerebrais adultos, e assim que os tratamentos similares para gliomas adultas foram testados extensivamente nas crianças, e falhados.

A frustração sobre a falta de uma terapia eficaz para DIPG conduziu os pesquisadores tomar uma aproximação diferente na busca para que as drogas novas tratem esta doença. Escolheram olhar o tumor em termos de suas vulnerabilidades potenciais, e começaram assim uma viagem molecular ano-longa a compreender que papel a mutação de PPM1D jogou em alterar o metabolismo do cancro.

“Quando os resultados de silêncio epigenéticos foram analisados, nós fomos gratificados para descobrir que as pilhas de DIPG com a mutação de PPM1D tinham criado uma vulnerabilidade a uma enzima chave para que os inibidores pequenos da molécula estavam já disponíveis,” disseram o senador Peng, Ph.D., um bioinformatician no cancro de TGen & na divisão da biologia celular, e um dos autores de contribuição do estudo.

Quando o número de pacientes afetados nos E.U. for pequeno -- aproximadamente 300 anualmente -- DIPG é reconhecido como uma doença profunda trágica.

Do “o impacto translational potencial nosso estudo deve conduzir aos ensaios clínicos e esperança renovada para estas famílias que enfrentam um diagnóstico tão difícil para sua criança,” disse Charles Brenner, Ph.D., presidente da bioquímica na universidade de Iowa, e um perito no metabolismo do dinucleotide de adenina (NAD) de nicotinamida. O Dr. Brenner igualmente era um dos autores superiores do estudo.

O Dr. Bindra disse que este estudo sugere que outros cancros com mutações de PPM1D, tais como o peito e cancros gynecological, poderiam similarmente ser visados.

Source:
Journal reference:

Fons, N.R. et al. (2019) PPM1D mutations silence NAPRT gene expression and confer NAMPT inhibitor sensitivity in glioma. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-019-11732-6.