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La mutazione genetica “australiana„ fornisce le bugne al meccanismo di Alzheimer

In una nuova innovazione sorprendente nella ricerca di Alzheimer, la base molecolare del morbo di Alzheimer di presto-inizio (AD) e l'ANNUNCIO età-collegato è stata identificata esaminando un tipo di mutazione genetica. Ciò potrebbe contribuire a trovare i nuovi modi trattare l'anomalia di fondo che causa l'ANNUNCIO, un uccisore importante nel mondo sviluppato, oltre a milioni di furto di loro memoria.

La demenza è una sindrome neurologica che causa l'errore di parecchie abilità relative chiamate cognizione. Ciò comprende la memoria, il pensiero, il comportamento e la capacità svolgere le attività della vita del quotidiano (ADL). Il modulo più comune di questo disordine temuto è ANNUNCIO, ha trovato in fino a 70% dei casi. Mentre questo è stato un fuoco importante della ricerca costituita un fondo per le decadi, continua a contagiare egualmente massimo ed il minimo. È trovato il più spesso dopo l'età di 65 anni. l'ANNUNCIO di Presto-inizio si presenta sotto l'età di 40 e fino a 15% di questi casi ha una tendenza genetica.

Morbo di Alzheimer: il amiloide-beta peptide si accumula alle fibrille dell
Morbo di Alzheimer: il amiloide-beta peptide si accumula alle fibrille dell'amiloide che sviluppano le placche dense dell'amiloide. Credito di immagine: Juan Gaertner/Shutterstock

L'marchio di garanzia patologico dell'ANNUNCIO è la placca dell'beta-amiloide che si accumula nelle membrane cellulari, misurante la larghezza completamente. Soltanto circa 40 amminoacidi lungamente, questi sono formati della proteina spezzettata del precursore dell'amiloide (APP) che è più piccoli pezzi incisi dai vari enzimi. L'beta-amiloide è costituito dall'atto di parecchi enzimi come β- e il γ-secretase. L'enzima posteriore produce i peptidi dell'beta-amiloide che diventano pericolosi nei più grandi importi. Il precedente produce i frammenti delle lunghezze differenti, di qualche patogeno e di altri non così tanto, a 42 e 40 residui di lunghezza. Circa 9 volte tanto del tipo di 40 peptidi è trovato in esseri umani quanto il tipo di lunghezza di 40 peptidi. Quando questo rapporto va su, mostra che troppo modulo di 42 peptidi sta sintetizzando.

Molte cause stanno studiande per questo disordine, compreso il ruolo possibile di attivazione di beta-amiloide nell'immunità innata, piombo all'eccessiva infiammazione e ad altri traumi cranici. La ricerca corrente ha esaminato la cosiddetta mutazione australiana che causa il tipo australiano malattia di presto-inizio. Questa mutazione dominante autosomica è trovata in una parte della molecola chiamata il dominio del TM. Hanno paragonato la struttura di questo dominio nella proteina mutante a quella trovata nella proteina selvaggio tipa o normale, facendo uso delle simulazioni nucleari (NMR) su elaboratore ed a risonanza magnetica.

RMN ad alta definizione indicato che una mutazione chiamata L723P ha indotto l'ultimo giro dell'elica nel dominio di APP TM a spiegare. Inoltre, la parte del dominio che è situato al centro della membrana cellulare è più diritta e più stabile di nel modulo normale. Un altro cambiamento è nell'apertura aumentata del dominio alle molecole di acqua, in modo da significa che il γ-secretase ora può agire ad un sito leggermente differente. Questo insieme semplice dei cambiamenti sposta il fotogramma di tutto di fenditura, producendo alternando i peptidi patogeni e non patogeni. Il risultato è un aumento globale nella quantità di peptide patogeno e un rapporto aumentato Aβ42/Aβ40.

Lo studio è notevole perché mostra un meccanismo semplice che è capace della produzione della malattia tramite un itinerario molto diretto, appena causando un'alterazione strutturale dell'beta-amiloide chiave della proteina da una singola mutazione. Gli effetti sono devastanti, piombo all'atto enzimatico anormale ed all'accumulazione del peptide patogeno 42 intorno ai neuroni, piombo al danno ed alla morte delle cellule cerebrali.

Invece della mutazione “australiana„, i simili effetti hanno potuto essere prodotti bene da altri simili meccanismi, come lo sforzo ossidativo locale causato da ossigeno reattivo o dalle specie azotate sul peptide. Similmente, un cambiamento nella composizione delle molecole grasse della membrana ha potuto avviare un tal cambiamento. Ciò ha potuto essere l'effetto di semplice un fattore quanto i livelli di colesterolo aumentati nell'organismo. Così il più alta frequenza dell'ANNUNCIO con l'età può essere spiegata facilmente da questi meccanismi semplici. La comprensione del che cosa sembra al livello molecolare generare i frammenti anormali della proteina che inducono l'amiloide a accumularsi è una parte vitale delle strategie più nuove e migliori di sviluppo del trattamento per arrestare all'inizio il trattamento di malattia.

Il ricercatore Eduard Bocharov dice, “abbiamo descritto una cascata degli eventi che accadono all'interno di ed intorno alla membrana cellulare come il APP è tagliato dal complesso degli enzimi di γ-secretase. Abbiamo usato così una singola mutazione “australiana„ per rivelare i meccanismi molecolari dietro la patogenesi che può piombo entrambi all'inizio iniziale di Alzheimer ed al modulo relativo all'età della malattia.„

Lo studio è stato pubblicato nella biologia chimica del giornale ACS il 10 giugno 2019.

Source:

Mipt.ru. (2019). Biophysicists discovered how “Australian” mutation leads to Alzheimer’s disease. https://mipt.ru/english/news/biophysicists_discovered_how_australian_mutation_leads_to_alzheimer_s_disease

Journal reference:

Familial L723P mutation can shift the distribution between the alternative app transmembrane domain cleavage cascades by local unfolding of the ε-cleavage site suggesting a straightforward mechanism of Alzheimer’s disease pathogenesis. Eduard V. Bocharov, Kirill D. Nadezhdin, Anatoly S. Urban, Pavel E. Volynsky, Konstantin V. Pavlov, Roman G. Efremov, Alexander S. Arseniev, & Olga V. Bocharova, ACS Chemical Biology 20191471573-1582. June 10, 2019. https://doi.org/10.1021/acschembio.9b00309. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acschembio.9b00309

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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