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A mutação genética “australiana” fornece indícios ao mecanismo de Alzheimer

Em uma descoberta nova surpreendente na pesquisa de Alzheimer, a base molecular da doença de Alzheimer do cedo-início (AD) e o ANÚNCIO idade-ligado foram identificados olhando um tipo de mutação genética. Isto poderia ajudar a encontrar maneiras novas de tratar a anomalia subjacente que causa o ANÚNCIO, um assassino principal no mundo desenvolvido, além de milhões de roubo de sua memória.

A demência é uma síndrome neurológica que cause a falha de diversas habilidades relacionadas chamadas cognição. Isto inclui a memória, o pensamento, o comportamento e a capacidade realizar as actividades da vida do diário (ADL). O formulário o mais comum desta desordem temida é ANÚNCIO, encontrou em até 70% dos casos. Quando este for um foco principal da pesquisa financiada por décadas, continua a flagelar igualmente o alto e baixo. Encontra-se o mais frequentemente após a idade de 65 anos. o ANÚNCIO do Cedo-início ocorre abaixo da idade de 40, e até 15% destes casos têm uma tendência genética.

Doença de Alzheimer: o amyloid-beta peptide acumula às fibrilas do amyloid que acumulam chapas densas do amyloid. Crédito de imagem: Juan Gaertner/Shutterstock
Doença de Alzheimer: o amyloid-beta peptide acumula às fibrilas do amyloid que acumulam chapas densas do amyloid. Crédito de imagem: Juan Gaertner/Shutterstock

A indicação patológica do ANÚNCIO é a chapa do beta-amyloid que acumula nas membranas de pilha, medindo a largura completamente. Somente aproximadamente 40 ácidos aminados por muito tempo, estes são formados da proteína fragmentada do precursor do amyloid (APP) que é cortada em partes menores por várias enzimas. O beta-amyloid é formado pela acção de diversas enzimas como o β- e o γ-secretase. A última enzima produz os peptides do beta-amyloid que se tornam perigosos em quantidades maiores. O anterior produz fragmentos de comprimentos diferentes, de algum patogénico e de outro não tanto, em 42 e 40 resíduos de comprimento. Aproximadamente 9 vezes tanto quanto do tipo de 40 peptide é encontrado nos seres humanos quanto o tipo do comprimento de 40 peptide. Quando esta relação vai acima, mostra que demasiado formulário de 42 peptide está sendo sintetizado.

Muitas causas estão sendo investigadas para esta desordem, incluindo o papel possível da activação do beta-amyloid na imunidade inata, conduzindo à inflamação excessiva e às outras lesões cerebrais. A pesquisa actual olhou a mutação australiana assim chamada que causa o tipo australiano doença do cedo-início. Esta mutação dominante autosomal é encontrada em uma parte da molécula chamada o domínio do TM. Compararam a estrutura deste domínio na proteína do mutante com a aquela encontrada no selvagem-tipo ou na proteína normal, usando a ressonância magnética nuclear (NMR) e as simulações computorizadas.

NMR de alta resolução mostrado que uma mutação chamada L723P fez com que a última volta da hélice no domínio do APP TM se desdobrasse. Além, a parte do domínio que é ficado situado no centro da membrana de pilha é mais recta e mais estável do que no formulário normal. Uma outra mudança está na abertura aumentada do domínio às moléculas de água, assim que significa que o γ-secretase pode agora actuar em um local ligeira diferente. Este grupo simples de mudanças desloca o quadro inteiro da segmentação, produzindo alternando peptides patogénicos e nonpathogenic. O resultado é um aumento total na quantidade de peptide patogénico, e uma relação Aβ42/Aβ40 aumentada.

O estudo é notável porque mostra um mecanismo simples que seja capaz de produzir a doença através de uma rota muito directa, apenas causando uma alteração estrutural do beta-amyloid chave da proteína por uma única mutação. Os efeitos são devastadores, conduzindo à acção enzimático anormal e ao acúmulo do peptide 42 patogénico em torno dos neurônios, conduzindo a dano e à morte dos neurónios.

Em vez da mutação “australiana”, os efeitos similares podiam bem ser produzidos por outros mecanismos similares, como o esforço oxidativo local causado pelo oxigênio reactivo ou pela espécie nitrogenous no peptide. Similarmente, uma mudança na composição das moléculas gordas da membrana podia provocar tal mudança. Este podia ser o efeito de tão simples um factor quanto níveis de colesterol aumentados no corpo. Assim a freqüência mais alta do ANÚNCIO com idade pode facilmente ser explicada por estes mecanismos simples. Compreender o que acontece a nível molecular gerar os fragmentos anormais da proteína que fazem com que o amyloid acumule é uma parte vital de estratégias mais novas e melhores tornando-se do tratamento para prender no início o processo da doença.

O pesquisador Eduard Bocharov diz, “nós descrevemos uma cascata dos eventos que acontecem dentro e em torno da membrana de pilha como o APP é cortado pelo complexo da enzima do γ-secretase. Nós usamos assim uma única mutação “australiana” para revelar mecanismos moleculars atrás da patogénese que pode conduzir ambos ao início adiantado de Alzheimer e ao formulário relativo à idade da doença.”

O estudo foi publicado na biologia química do jornal ACS o 10 de junho de 2019.

Source:

Mipt.ru. (2019). Biophysicists discovered how “Australian” mutation leads to Alzheimer’s disease. https://mipt.ru/english/news/biophysicists_discovered_how_australian_mutation_leads_to_alzheimer_s_disease

Journal reference:

Familial L723P mutation can shift the distribution between the alternative app transmembrane domain cleavage cascades by local unfolding of the ε-cleavage site suggesting a straightforward mechanism of Alzheimer’s disease pathogenesis. Eduard V. Bocharov, Kirill D. Nadezhdin, Anatoly S. Urban, Pavel E. Volynsky, Konstantin V. Pavlov, Roman G. Efremov, Alexander S. Arseniev, & Olga V. Bocharova, ACS Chemical Biology 20191471573-1582. June 10, 2019. https://doi.org/10.1021/acschembio.9b00309. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acschembio.9b00309

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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