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La mutación genética “australiana” ofrece pistas al mecanismo de Alzheimer

En una nueva ruptura asombrosa en la investigación de Alzheimer, la base molecular de la enfermedad de Alzheimer del temprano-inicio (AD) y el ANUNCIO edad-conectado ha sido determinada observando un tipo de mutación genética. Esto podría ayudar a encontrar nuevas maneras de tratar la anormalidad subyacente que causa el ANUNCIO, un asesino importante en el mundo desarrollado, además de millones de robo de su memoria.

La demencia es un síndrome neurológico que causa la falla de varias habilidades relacionadas llamadas cognición. Esto incluye memoria, el pensamiento, el comportamiento y la capacidad de realizar las actividades de la vida del diario (ADL). La forma más común de este desorden temido es ANUNCIO, encontró en el hasta 70% de casos. Mientras que éste ha sido un foco importante de la investigación financiada por décadas, continúa plagar cielo y tierra igualmente. Se encuentra lo más a menudo posible después de la edad de 65 años. el ANUNCIO del Temprano-inicio ocurre abajo de la edad de 40, y el hasta 15% de estos casos tiene una tendencia genética.

Enfermedad de Alzheimer: el péptido amiloide-beta acumula a las fibrillas amiloideas que acumulan placas amiloideas densas. Haber de imagen: Juan Gaertner/Shutterstock
Enfermedad de Alzheimer: el péptido amiloide-beta acumula a las fibrillas amiloideas que acumulan placas amiloideas densas. Haber de imagen: Juan Gaertner/Shutterstock

El sello patológico del ANUNCIO es la placa del beta-amiloide que acumula en las membranas celulares, atravesando la anchura totalmente. Solamente cerca de 40 aminoácidos de largo, éstos se forman de la proteína amiloidea hecha fragmentos del precursor (APP) que es cortada en pedazos más pequeños por las diversas enzimas. El beta-amiloide es formado por la acción de varias enzimas como β- y γ-secretase. La última enzima produce los péptidos del beta-amiloide que llegan a ser peligrosos en cantidades más grandes. El anterior produce los fragmentos de diversos largos, de algún patógeno y de otros no tanto, en 42 y 40 residuos de largo. Cerca de 9 veces tanto del tipo de 40 péptidos se encuentra en seres humanos como el tipo del largo de 40 péptidos. Cuando sube esta índice, muestra que se está sintetizando demasiada forma de 42 péptidos.

Muchas causas se están investigando para este desorden, incluyendo el papel posible de la activación del beta-amiloide en inmunidad natural, llevando a la inflamación excesiva y a otras lesiones cerebrales. La investigación actual observaba la supuesta mutación australiana que causa el tipo australiano enfermedad del temprano-inicio. Esta mutación dominante de un autosoma se encuentra en una parte de la molécula llamada el dominio de TM. Compararon la estructura de este dominio en la proteína del mutante con ésa encontrada en el salvaje-tipo o la proteína normal, usando de resonancia magnética nuclear (NMR) y simulaciones por ordenador.

El RMN de alta resolución mostró que una mutación llamada L723P hizo el giro pasado de la hélice en el dominio del APP TM revelar. Además, la parte del dominio que está situado en el centro de la membrana celular es más derecha y más estable que en la forma normal. Otro cambio está en el orificio creciente del dominio a las moléculas de agua, así que significa que el γ-secretase puede ahora actuar en un sitio ligeramente diverso. Este equipo simple de cambios cambio el marco entero de la hendidura, produciendo alternando los péptidos patógenos y no patógenos. El resultado es un aumento total en la cantidad de péptido patógeno, y una índice creciente Aβ42/Aβ40.

El estudio es notable porque muestra un mecanismo simple que sea capaz de producir la enfermedad a través de una ruta muy directa, apenas causando un cambio estructural del beta-amiloide dominante de la proteína por una única mutación. Los efectos son devastadores, llevando a la acción enzimática anormal y a la acumulación del péptido patógeno 42 alrededor de las neuronas, llevando al daño y a la muerte de neuronas.

En vez de la mutación “australiana”, los efectos similares se podían producir bien por otros mecanismos similares, como la tensión oxidativa local causada por el oxígeno reactivo o la especie nitrogenada sobre el péptido. Semejantemente, un cambio en la composición de las moléculas gordas de la membrana podía accionar tal cambio. Éste podía ser el efecto de tan simple un factor como niveles de colesterol crecientes en la carrocería. Así la frecuencia más alta del ANUNCIO con edad se puede explicar fácilmente por estos mecanismos simples. La comprensión de qué suceso en el nivel molecular generar los fragmentos anormales de la proteína que hacen el amiloide acumular es una parte vital de más nuevas y mejores estrategias del tratamiento que se convierten para arrestar el proceso de la enfermedad al principio.

El investigador Eduard Bocharov dice, “describimos una cascada de las acciones suceso dentro y alrededor de la membrana celular como el APP es cortado por el complejo de la enzima del γ-secretase. Hemos utilizado así una única mutación “australiana” para revelar mecanismos moleculares detrás de la patogenesia que puede llevar ambos al inicio temprano de Alzheimer y a la forma relativa a la edad de la enfermedad.”

El estudio fue publicado en la biología química del gorrón ACS el 10 de junio de 2019.

Source:

Mipt.ru. (2019). Biophysicists discovered how “Australian” mutation leads to Alzheimer’s disease. https://mipt.ru/english/news/biophysicists_discovered_how_australian_mutation_leads_to_alzheimer_s_disease

Journal reference:

Familial L723P mutation can shift the distribution between the alternative app transmembrane domain cleavage cascades by local unfolding of the ε-cleavage site suggesting a straightforward mechanism of Alzheimer’s disease pathogenesis. Eduard V. Bocharov, Kirill D. Nadezhdin, Anatoly S. Urban, Pavel E. Volynsky, Konstantin V. Pavlov, Roman G. Efremov, Alexander S. Arseniev, & Olga V. Bocharova, ACS Chemical Biology 20191471573-1582. June 10, 2019. https://doi.org/10.1021/acschembio.9b00309. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acschembio.9b00309

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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