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La malattia renale policistica può essere evitabile

L'insufficienza renale è un carico per tutta la vita nelle centinaia di migliaia di gente che deve essere curata da dialisi o da un trapianto del rene. Entrambe le procedure aumentano significativamente il costo della sanità e diminuiscono la qualità di vita.

Una causa comune di questa circostanza è malattia renale policistica dominante autosomica (ADPKD), pregiudicante 1 in 500 - 1.000 pazienti. È fra le malattie genetiche più comuni. La nuova ricerca mostra che quello semplicemente impedire la formazione di calcoli nei reni potrebbe potenzialmente arrestare questa circostanza e conservare la funzione renale. La pubblicazione nominata, “il deposito di cristallo avvia la dilatazione del tubulo che accelera il cystogenesis nella malattia renale policistica„, è pubblicata nel giornale di ricerca clinica.

APKD è caratterizzato dalla crescita progressiva delle cisti che si formano all'interno del rene, danneggianti il tessuto di filtrazione e cessanti in insufficienza renale a metà circa di tutti i casi. Nessun trattamento medico esiste, sebbene le nuove droghe recentemente sia stata approvata che inibisce l'attività del ricevitore della vasopressina. Tuttavia, questo agente è costoso e può danneggiare in alcuni casi il fegato, oltre a promuovere l'eccessiva perdita di acqua dall'organismo attraverso urina.

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Rene - malattia policistica. malattia renale policistica Autosomica-dominante, o ADPKD, un disordine passato giù attraverso le famiglie in cui molte cisti si formano nei reni, inducente li ad essere ingrandetti. - Credito dell'illustrazione: Arte medica inc/Shutterstock

Che cosa causa ADPKD?

ADPKD è dovuto una mutazione genetica in uno di due geni chiamati i geni PKD1 o PKD2, che producono rispettivamente le proteine polycystin1 (PC1) e polycystin-2 (PC2). Tuttavia, il ruolo che esatto svolgono nella malattia è sconosciuto. Malgrado la sua forte base genetica, ADPKD è ereditato all'interno delle famiglie commoventi molto nei modi diversi, suggerenti che altri fattori ambientali egualmente svolgano un ruolo.

La ricerca del fattore che finalmente determina la progressione della malattia piombo alla teoria che ADPKD è da una malattia “colpita da terza„. In questo modello, tre insulti sono richiesti per avviare la formazione di ciste nella persona con ADPKD. I primi due colpi sono mutazioni di cui danneggi entrambi i membri i geni accoppiati di PKD1 o di PKD2, quale è ereditato dai genitori e dall'altro casuali. Mentre il primo è presente alla nascita, il secondo può accadere più successivamente nella vita, dopo che il rene è maturo.

Il terzo colpo è un'altra lesione al rene, come quella causata dall'offerta di sangue insufficiente o da una tossina, come conseguenza di cui un danno/sequenza della riparazione è inserito.  In mouse, per esempio, mera assenza di geni funzionali PKD1 in mouse si è rivelato essere insufficiente iniziare la crescita della ciste da sè. La lesione renale successiva, tuttavia, promuove la crescita rapida della ciste.

La lesione ischemica o tossica è troppo rara in esseri umani spiegare perché ADPKD è così comune, tuttavia. Così i ricercatori hanno esaminato l'avvenimento dei microcrystals nel rene, di frequente e problema persistente in esseri umani, per identificare un grilletto possibile per formazione della ciste.

Perché fa il modulo di cristalli in urina?

L'urina umana è formata all'interno dei reni da un filtrato soprasaturo di plasma, che contiene molte sostanze capaci di formazione dei cristalli quali l'ossalato del calcio (CaOx), il fosfato di calcio e l'acido urico. Infatti, milioni di microcrystals formano ogni giorno. La quantità di a cristallo è influenzata molto dalla dieta e dalla malattia, di modo che fino a una in quattro campioni di urina dalla gente in buona salute mostra la presenza di cristalli ovvi. È chiaro che il rene normale agisce efficientemente per impedire i cristalli la crescita troppo grande e per irrigarli fuori presto, tenendo i tubuli renali chiari. Ciò comprende le molecole come il osteopontin, il nephropontin e la proteina di Tamm-Horsfall (THP), che diminuiscono la formazione e la crescita di cristallo.  

A volte i cristalli riescono a costituire in un tubulo renale ed a cominciare a svilupparsi, o i cristalli multipli lavano in insieme e si uniscono per formare un più grande cristallo. Ciò è chiamata malattia o nefrolitiasi del calcolo renale. Fino a 80% dei calcoli in esseri umani sono causati da CaOx. Finora è stato pensato che questi a cristallo fossero eliminati attraversando la barriera epiteliale per entrare nello spazio interstiziale e per essere riassorbito dai più grandi calcoli del modulo o dell'organismo. Ciò è troppo lenta e noiosa un trattamento, tuttavia, per rappresentare la rimozione rapida della vasta maggioranza dei microcrystals. Nello studio corrente, tutti i microcrystals sono stati trovati per essere dentro i tubuli e non nel tessuto interstiziale.

I cristalli urinarii causano ADPKD?

Lo studio presenta parecchi collegamenti fra i cristalli in urina e ADPKD. In primo luogo, la malattia clinica del calcolo renale è veduta in 20% - 28% dei pazienti con ADPKD. Secondariamente, ADPKD è più comune in pazienti con i calcoli. In terzo luogo, quasi un quinto dei pazienti di ADPKD ha livelli più superiore normali di CaOx in urina, quasi un quarto ha gotta (connessa con i cristalli dell'acido urico nelle giunzioni) e più di 60% ha alti livelli di acido urico, che sono associati con formazione del cristallo dell'acido urico e dell'ossalato. Gli a cristallo dell'acido urico sono collegati alla crescita più veloce della ciste in ADPKD. Di nuovo, come ADPKD, i calcoli si presentano più frequentemente in maschi di in femmine.

Nello studio corrente, i ricercatori egualmente hanno esplorato il ruolo di crescita dei cristalli nella velocità di formazione della ciste. Hanno trovato che un meccanismo precedentemente sconsiderato è probabilmente responsabile dello sbarazzamento del rene dei microcrystals. Ciò è chiamata la dilatazione del tubulo.

Mentre la dilatazione del tubulo è stata osservata più presto, lo studio corrente riconosce il suo ruolo nella protezione del rene contro da danno indotto da cristallo promuovendo il passaggio rapido dei microcrystals nei tubuli è riconosciuto.

I tubuli renali sono le unità di filtrazione del rene ed hanno parecchie parti, compresi il tubulo prossimale all'inizio, un ciclo a forma di forcella di Henle con i lembi discendenti ascendenti ed e una parte sottile nel fratempo ed il tubulo distale all'estremità, piombo in una condotta di raccolta per vuotare l'urina filtrata nel sistema di raccolta.

Quando ci sono cristalli di CaOx all'interno del rene, il mTOR e le vie di segnalazione Src/STAT3 si trasformano in in attivo, piombo alla dilatazione rapida del tubulo renale commovente sull' intera lunghezza fino a e includendo la condotta di raccolta. È importante notare che queste stesse vie sono attive in ADPKD e promuovere la crescita della ciste. La via del mTOR regolamenta la dimensione e la tariffa di proliferazione nell'epitelio tubolare. Egualmente causa il cambiamento nella forma delle cellule via il citoscheletro dell'actina, con la spianatura delle celle mentre il diametro tubolare aumenta. Egualmente induce il ciclo cellulare ad essere arrestata nella fase G1, caratteristica dell'ipertrofia o dell'aumento nella dimensione delle cellule piuttosto che il numero. Una volta che inattivato, il ciclo cellulare normale è riattivato.

L'inibizione della molecola del mTOR causa la formazione di pietra poichè i tubuli non riescono a dilatare e i microcrystals si accumulano al grave ostacolo in cui il tubulo prossimale cessa ed il ciclo discendente sottile di Henle comincia. Ciò è la parte più sottile del tubulo. D'altra parte, i circa 7 giorni dall'inizio della terapia per i cristalli di CaOx, il diametro del tubulo ritorna al normale.

A sostegno dell'ipotesi che i cristalli di CaOx fungono da “il terzo colpo' che avvia la formazione e la crescita della ciste, hanno trovato quell'esposizione cronica a questi risultati dei cristalli nel deposito dei cristalli di CaOx in ratti maschii (ma non in femmine) con PKD ed aumentano la severità di malattia. Il fosforo dietetico aumentato agisce similmente in un altro modello del ratto.

Il hyperoxaluria primario 1 è un'altra malattia genetica che causa la capitalizzazione dei cristalli dell'ossalato in rene e insufficienza renale finale. Qui anche, l'attivazione di /STAT3 del mTOR è presente con i tubuli renali dilatati. I livelli del citrato in urina sono collegati inversamente con la severità di malattia nei pazienti di ADPKD.

Che cosa impariamo?

I cristalli costituiti all'interno dei tubuli renali avvia la segnalazione mTOR/STAT3 per causare la dilatazione transitoria dei tubuli come meccanismo protettivo. L'attivazione persistente in ADPKD è probabilmente la ragione per la dilatazione tubolare continuata, diventante la formazione della ciste. Il ricercatore Thomas Weimbs dice, “in reni geneticamente presupposti per formare queste cisti, abbiamo trovato che questi cristalli possono avviare la stessa dilatazione, ma invece di ritornare a normale quei tubuli oltrepassano e formano le cisti.„

Se questo è vero, i pazienti di ADPKD potrebbero essere curati aumentando la loro presa di acqua e prescrivendo i supplementi del citrato, che sono conosciuti per impedire la cristallizzazione di CaOx. I cambiamenti dietetici sono egualmente consigliabili da diminuire i livelli urinarii dell'ossalato, del fosfato e dell'acido urico. I primi due punti sono conosciuti per diminuire la progressione della ciste in ratti con PKD e lo studio corrente può averci appena detto come funzionano. Questo programma, che è già in uso impedire la ricorrenza di pietra dell'ossalato, sarebbe un modo facile e redditizio diminuire il carico di ADPKD.

Journal reference:

Crystal deposition triggers tubule dilation that accelerates cystogenesis in polycystic kidney disease. Jacob A. Torres, Mina Rezaei, Caroline Broderick, Louis Lin, Xiaofang Wang, Bernd Hoppe, Benjamin D. Cowley, Jr., Vincenzo Savica, Vicente E. Torres, Saeed Khan, Ross P. Holmes, Michal Mrug, & Thomas Weimbs. Journal of Clinical Investigation. https://doi.org/10.1172/JCI128503. https://www.jci.org/articles/view/128503/pdf

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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