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A doença renal Polycystic pode ser evitável

A insuficiência renal é uma carga por toda a vida nas centenas de milhares de pessoas que precisa de ser tratado pela diálise ou por uma transplantação do rim. Ambos os procedimentos aumentam significativamente o custo dos cuidados médicos e reduzem a qualidade de vida.

Uma causa comum desta circunstância é doença renal polycystic dominante autosomal (ADPKD), afetando 1 em 500 a 1.000 pacientes. Está entre as doenças genéticas as mais comuns. A pesquisa nova mostra que isso simplesmente impedir a formação de pedra nos rins poderia potencial prender esta circunstância e preservar a função renal. O artigo de investigação intitulado, “o depósito de cristal provoca a dilatação do tubule que acelera o cystogenesis na doença renal polycystic”, é publicado o no jornal da investigação clínica.

APKD é caracterizado pelo crescimento progressivo dos quistos que formam dentro do rim, danificando o tecido de filtragem, e terminando na insuficiência renal ao aproximadamente meio de todos os casos. Nenhum tratamento médico existe, embora as drogas novas têm sido aprovadas recentemente que inibe a actividade do receptor do vasopressin. Contudo, este agente é caro e pode danificar o fígado em alguns casos, além de promover a perda de água excessiva do corpo através da urina.

Rim - doença Polycystic. a doença renal polycystic Autosomal-dominante, ou ADPKD, uma desordem passaram para baixo através das famílias em que muitos quistos formam nos rins, fazendo com que tornem-se ampliados. - Crédito da ilustração: Arte médica Inc/Shutterstock
Rim - doença Polycystic. doença renal polycystic Autosomal-dominante, ou ADPKD, uma desordem passada para baixo através das famílias em que muitos quistos formam nos rins, fazendo com que tornem-se ampliados. - Crédito da ilustração: Arte médica Inc/Shutterstock

Que causa ADPKD?

ADPKD é devido a uma mutação genética em um de dois genes chamados os genes PKD1 ou PKD2, que produzem as proteínas polycystin1 (PC1) e polycystin-2 (PC2) respectivamente. Contudo, o papel que exacto jogam na doença é desconhecido. Apesar de sua base genética forte, ADPKD é herdado dentro das famílias afetadas nas maneiras muito diferentes, sugerindo que outros factores ambientais igualmente joguem um papel.

A busca para o factor que conduz eventualmente a progressão da doença conduziu à teoria que ADPKD é uma doença da “terceiro-batida”. Neste modelo, três insultos são exigidos para provocar a formação de um quisto na pessoa com ADPKD. As primeiras duas batidas são as mutações que danificam ambos os membros os genes de PKD1 ou de PKD2 emparelhados, de que um é herdado dos pais e dos outro aleatórios. Quando o primeiro estar presente no nascimento, o segundo pode ocorrer mais tarde na vida, depois que o rim é maduro.

A terceira batida é um outro ferimento ao rim, tal como aquele causado pelo fluxo sanguíneo inadequado ou por uma toxina, em conseqüência de que um dano/seqüência do reparo é ligado.  Nos ratos, por exemplo, na mera ausência dos genes PKD1 funcionais nos ratos foi provado ser inadequado iniciar por si só o crescimento do quisto. Ferimento renal subseqüente, contudo, promove o crescimento rápido do quisto.

Ferimento isquêmico ou tóxico é demasiado raro nos seres humanos explicar porque ADPKD é tão comum, contudo. Assim os pesquisadores olharam a ocorrência dos microcrystals no rim, de um problema freqüente e persistente nos seres humanos, para identificar um disparador possível para a formação do quisto.

Por que faz o formulário de cristais na urina?

A urina humana é formada dentro dos rins de um filtrado supersaturated do plasma, que contem muitas substâncias capazes de formar cristais tais como o oxalate do cálcio (CaOx), o fosfato de cálcio e o ácido úrico. De facto, milhões de microcrystals formam cada dia. A quantidade de cristais é influenciada pesadamente pela dieta e pela doença, de modo que até uma em quatro amostras de urina dos povos saudáveis mostre a presença de cristais óbvios. É claro que o rim normal actua eficientemente para impedir que os cristais cresçam demasiado grandes e para os nivelar para fora cedo, mantendo os tubules renais claros. Isto envolve as moléculas como o osteopontin, o nephropontin e a proteína de Tamm-Horsfall (THP), que reduzem a formação e o crescimento de cristal.  

Às vezes os cristais controlam alojar em um tubule renal e começar a crescer, ou os cristais múltiplos lavam em junto e juntam-se para formar um cristal maior. Isto é chamado doença ou nephrolithiasis da pedra de rim. Até 80% das pedras nos seres humanos são causadas por CaOx. Tem-se pensado até agora que estes cristais estão removidos cruzando a barreira epitelial para incorporar o espaço intersticial e para ser reabsorbed pelas pedras maiores do corpo ou do formulário. Isto é demasiado lento e fastidioso um processo, contudo, esclarecer a remoção rápida da grande maioria dos microcrystals. No estudo actual, todos os microcrystals foram encontrados para estar dentro dos tubules e não no tecido intersticial.

Os cristais urinários causam ADPKD?

O estudo apresenta diversas relações entre cristais na urina e ADPKD. Em primeiro lugar, a doença clínica da pedra de rim é considerada em 20% a 28% dos pacientes com ADPKD. Em segundo lugar, ADPKD é mais comum nos pacientes com pedras. Em terceiro lugar, quase um quinto de pacientes de ADPKD tem níveis mais altamente do que o normais de CaOx na urina, quase um quarto tem a gota (associada com os cristais do ácido úrico nas junções) e sobre 60% tem os níveis elevados de ácido úrico, que são associados com a formação do cristal do oxalate e do ácido úrico. Os cristais do ácido úrico são ligados a um crescimento mais rápido do quisto em ADPKD. Além disso, como ADPKD, as pedras ocorrem nos homens mais freqüentemente do que nas fêmeas.

No estudo actual, os pesquisadores igualmente exploraram o papel do crescimento de cristal na velocidade da formação do quisto. Encontraram que um mecanismo previamente inconsiderado é provavelmente responsável para livrar o rim dos microcrystals. Isto é chamado dilatação do tubule.

Quando a dilatação do tubule for observada mais cedo, o estudo actual reconhece seu papel em proteger o rim contra dano cristal-induzido promovendo a passagem rápida dos microcrystals nos tubules é reconhecido.

Os tubules renais são as unidades da filtragem do rim, e têm diversas peças, incluindo o tubule proximal no início, um laço gancho de cabelo-dado forma de Henle com uns membros ascensão e descendentes, e uma parte fina in-between, e o tubule longe do ponto de origem na extremidade, conduzindo em um canal de coleta para drenar a urina filtrada no sistema de coleta.

Quando há cristais de CaOx dentro do rim, o mTOR e os caminhos da sinalização Src/STAT3 transformam-se active, conduzindo à dilatação alerta do tubule renal afetado ao longo do comprimento inteiro até e incluindo o canal de coleta. É importante notar que estes mesmos caminhos são activos em ADPKD e promover o crescimento do quisto. O caminho do mTOR regula o tamanho e a taxa de proliferação no epitélio tubular. Igualmente causa a mudança na forma da pilha através do cytoskeleton do actínio, com aplainar das pilhas enquanto o diâmetro tubular aumenta. Igualmente faz com que o ciclo de pilha seja prendido na fase G1, característica da hipertrofia ou do aumento no tamanho de pilha um pouco do que o número. Uma vez que neutralizado, o ciclo de pilha normal é recomeçado.

A inibição da molécula do mTOR causa a formação de pedra enquanto os tubules não se dilatam, e os microcrystals se acumulam no gargalo onde o tubule proximal termina e o laço descendente fino de Henle começa. Esta é a peça a mais fina do tubule. Por outro lado, aproximadamente 7 dias desde o início da terapia para cristais de CaOx, o diâmetro do tubule retorna ao normal.

A favor da hipótese que os cristais de CaOx actuam enquanto a “terceira batida' que provoca a formação e o crescimento do quisto, encontraram essa exposição crônica a estes resultados dos cristais no depósito de cristais de CaOx nos ratos masculinos (mas não nas fêmeas) com PKD, e aumentam a severidade da doença. O fósforo dietético aumentado actua similarmente em um outro modelo do rato.

O hyperoxaluria preliminar 1 é uma outra doença genética que cause a acumulação de cristais do oxalate no rim e na insuficiência renal eventual. Aqui também, a activação de /STAT3 do mTOR esta presente junto com tubules renais dilatados. Os níveis do citrato na urina são relacionados inversa à severidade da doença em pacientes de ADPKD.

Que nós aprendemos?

Os cristais alojados dentro dos tubules renais provocam a sinalização mTOR/STAT3 para causar a dilatação transiente dos tubules como um mecanismo protector. A activação persistente em ADPKD é provavelmente a razão para a dilatação tubular continuada, progredindo à formação do quisto. O pesquisador Thomas Weimbs diz, “nos rins precondicionados genetically para formar estes quistos, nós encontramos que estes cristais podem provocar a mesma dilatação, mas em vez de ir para trás ao normal aqueles tubules ultrapassam e formam quistos.”

Se isto é verdadeiro, os pacientes de ADPKD poderiam ser tratados aumentando sua entrada de água e prescrevendo os suplementos ao citrato, que são sabidos para impedir a cristalização de CaOx. As mudanças dietéticas são igualmente aconselháveis reduzir níveis urinários do oxalate, do fosfato e do ácido úrico. As primeiras duas etapas são sabidas para reduzir a progressão do quisto nos ratos com PKD, e o estudo actual pode ter-nos apenas dito como trabalham. Este programa, que é já dentro uso impedir o retorno de pedra do oxalate, seria uma maneira fácil e eficaz na redução de custos de reduzir a carga de ADPKD.

Journal reference:

Crystal deposition triggers tubule dilation that accelerates cystogenesis in polycystic kidney disease. Jacob A. Torres, Mina Rezaei, Caroline Broderick, Louis Lin, Xiaofang Wang, Bernd Hoppe, Benjamin D. Cowley, Jr., Vincenzo Savica, Vicente E. Torres, Saeed Khan, Ross P. Holmes, Michal Mrug, & Thomas Weimbs. Journal of Clinical Investigation. https://doi.org/10.1172/JCI128503. https://www.jci.org/articles/view/128503/pdf

Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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