A combinação nova da droga mostra a promessa para tratar pacientes que sofre de cancro não-pequenas do pulmão da pilha

Os pacientes com câncer pulmonar não-pequeno da pilha (NSCLC) têm agora mais melhorado as opções do tratamento comparadas ao padrão de cuidado com a adição de diversos agentes novos chamados inibidores do imune-ponto de verificação (ICI). Apesar destas mudanças, muitos pacientes ainda desenvolvem a doença progressiva após ICI o tratamento. Em um estudo novo publicado na investigação do cancro clínica, os pesquisadores do centro do cancro de Moffitt descrevem resultados prometedores de um ensaio clínico adiantado que possa oferecer os pacientes que progridem após ICI uma opção adicional do tratamento.

Diversos agentes ICI têm sido aprovados nos últimos anos para tratar NSCLC, incluindo o nivolumab, o atezolizumab e o pembrolizumab. Função de ICIs estimulando o sistema imunitário para visar células cancerosas para a destruição. Contudo, os pacientes podem tornar-se resistentes a ICIs e desenvolver a doença progressiva. Muitos destes pacientes que têm respostas deficientes a ICIs ter baixos números de pilhas de T em seu ambiente do tumor. Conseqüentemente, a comunidade do cancro tem tentado encontrar as drogas que trabalham conjuntamente com ICIs para aumentar o número e a actividade de pilhas de T em um tumor.

Diversos estudos pré-clínicos, incluindo os estudos conduzidos em Moffitt, mostraram que os inibidores do deacetylase do histone do atendimento das drogas (inibidores de HDAC) são capazes de estimular o sistema imunitário e de aumentar a resposta a ICIs. “Em nossos estudos pré-clínicos, nós relatamos que os inibidores de HDAC melhoram a resposta ao bloqueio PD-1 em modelos do rato do câncer pulmonar aumentando o t cell que trafica aos tumores e que aumenta a função de célula T,” explicamos Amer imploramos, Ph.D., membro superior do departamento da imunologia em Moffitt.

Dado os resultados positivos de estudos pré-clínicos com os inibidores de ICIs e de HDAC, os pesquisadores de Moffitt quiseram avaliar o benefício potencial destes agentes nos pacientes com NSCLC. Conduziram um estudo da fase 1/1b do pembrolizumab mais o vorinostat do inibidor de HDAC em 33 pacientes com o NSCLC avançado ou metastático.

Ao nosso conhecimento, isto representa a primeira publicação da combinação do ensaio clínico de ICI com um inibidor de HDAC no câncer pulmonar. Nós encontramos que esta combinação estêve tolerada bem e demonstramos a actividade antitumorosa preliminar nos pacientes que eram refractários ao tratamento ICI prévio.”

Cinza de Jhanelle, M.D., membro assistente do departamento da oncologia torácica, centro do cancro de Moffitt

Os pesquisadores relatam que os eventos adversos os mais comuns durante o tratamento eram a fadiga (33%), a náusea (27%) e o vômito (27%). as drogas deactivação são associadas frequentemente com os eventos adversos relativos à actividade de sistema imunitário aumentada. Os eventos adversos imune-relacionados experimentados por pacientes durante o estudo eram similares àqueles relatados previamente para o pembrolizumab, com o evento o mais comum que é hypothryroidism em 15% dos pacientes. A combinação de pembrolizumab e de vorinostat igualmente demonstrou a actividade antitumorosa preliminar. De 30 pacientes que eram evaluable para a eficácia, 4 tiveram uma resposta parcial ao tratamento e 16 desenvolveram a doença estável, para uma taxa do controlo de enfermidades de 67%.

Durante o estudo, os pesquisadores conduziram uma análise correlativa para determinar se algum biomarkers do sangue ou do tecido foi associado com os melhores resultados pacientes ao tratamento da combinação. Descobriram que os pacientes que tiveram uns níveis mais altos de pilhas de T dentro do ambiente stromal antes que o tratamento melhorou resultados à terapia. De acordo com os pesquisadores, estas observações sugerem que o vorinostat possa sensibilizar tumores a ICIs fazendo com que as pilhas de T migrem do estroma à base do tumor.

Os pesquisadores investigarão mais esta hipótese e a actividade do pembrolizumab e do vorinostat na experimentação em curso da fase 2 nos pacientes com NSCLC avançado/metastático que não recebeu previamente o tratamento ICI. “Nós acreditamos nossos resultados para colocar o fundamento para que as experimentações futuras avaliem o impacto de agentes epigenéticos ICI na resposta, e a descoberta dos biomarkers para avaliar cedo a natureza dinâmica da resposta imune dentro - curso do tratamento do paciente,” disse imploram.

Source:
Journal reference:

Gray, J.E. et al. (2019) Phase 1/1b study of pembrolizumab plus vorinostat in advanced/metastatic non-small cell lung cancer. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-1305.