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Les aides neuves d'étude expliquent pourquoi les tumeurs de poumon tournent agressif

Le cancer de poumon est le tueur du numéro 1 parmi des cancers, particulièrement quand il est du non-petit type de cellules. Parmi ces derniers, les adénocarcinomes sont le type le plus courant et le plus agressif. Ces tumeurs montrent également une forte tendance de montrer le dedifferentiation, ou la perte des caractéristiques qui caractérisent une cellule mature de poumon. Ceci le rend également difficile de diagnostiquer ou traiter cette tumeur puisque la cellule d'origine est fréquemment un mystère. Les scientifiques peuvent maintenant expliquer que c'est le résultat de la coopération entre deux mutations indépendantes.

La recherche précédente a prouvé que des mutations dans deux voies de cellules, la kinase de PLAN et le P13' - la voie de signalisation de lipide, sont principalement impliquée dans environ 75% d'adénocarcinomes de poumon. Ce sont normalement des régulateurs de prolifération cellulaire, mais quand l'un ou l'autre de deux mutations de cancer se produit, elles peuvent l'overstimulate un de ces voies, faisant former une tumeur. Cependant, l'un ou l'autre de ces mutations ne peut pas entraîner le cancer seuls. Le mécanisme par lequel ils coopèrent à produire le cancer de poumon était peu clair.

Une étude neuve se concentre sur recenser le changement principal de ces cellules qui fait développer des cancers à partir de l'étape microscopique en avant pour devenir grand et agressif.

Comme le chercheur Ed van Veen dit, « « les voies coopèrent à piloter l'accroissement des tumeurs malignes, mais nous n'avons pas su quelles modifications moléculaires se sont produites en raison de cette coopération et les cellules de poumon détruisent leurs caractéristiques pendant que le cancer se développe. »

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Crédit d'image : Muratart/Shutterstock

Comment l'étude a-t-elle été allée ?

Dans beaucoup d'études sur les cellules de souris qui ont été génétiquement conçues pour insérer la kinase de cancer-introduction BRAFV600E seulement dans le type - 2 pneumocytes (pneumocytes AT2). Cette mutation entraîne des tumeurs bénignes avec les cellules qui ressemblent fortement aux cellules d'origine, à savoir, les pneumocytes AT2. La mutation de BRAF exige ainsi toujours un autre événement avant que la modification maligne se produise.

L'étude actuelle utilisée particulièrement a conçu les souris qui ont contenu un gène conditionnel de BRAFCAT avec l'ARNm bicistronic qui a exprimé le mutant BRAF et le tdTomato. Un allèle conditionnel est un gène qui peut être effacé dans un tissu spécifique utilisant une enzyme de recombinase de Cre qui agit seulement en ce tissu. Ainsi ces souris expriment le gène de BRAFV600E seulement en pneumocytes AT2, en combination avec le gène de tdTomato (qui exprime très une protéine fluorescente de rouge vif comme borne) une fois que l'enzyme de Cre est activé. Ceci aide à trouver les configurations variables de l'expression du gène de BRAFV600E par la fluorescence donnante droit.

Ces souris ont été également conçues pour un autre gène mutant PIK3CAH1047R appelé qui est une forme activée du P13' - kinase-α, dans' la voie le P13. Elles ont été alors étudiées pour les niveaux de l'expression des gènes variés et des protéines à différentes étapes de développement de tumeur.

Que l'étude a-t-elle montré ?

Comme prévu la mutation de BRAF a produit une tumeur bénigne de poumon. En isolation PIK3CAH1047R n'a pas pu même commencer la formation de tumeur. Cependant, quand les deux étaient présentes, les modifications fonctionnent ensemble pour commencer les tumeurs qui non seulement sont devenues malignes rapidement, mais ont également détruit leurs caractéristiques matures telles que la production de surfactant, et la croissance rapide et l'écart montrés.

En même temps, il n'y avait aucune augmentation de la production des protéines qui donnent aux cellules matures du poumon AT2 leur identité, c.-à-d., facteurs comme NKX2-1, FOXA1, ou FOXA2 qui règlent la transcription des protéines de pneumocyte du cachet AT2. Ceci prouve que la perte des bornes AT2 n'est pas liée à la perte de ces facteurs.

Réciproquement, les scientifiques proposent que les caractéristiques des cellules matures du poumon AT2 soient mises à jour par le fonctionnement d'une autre molécule PGC1α appelé dans le noyau de cellule tumorale. Quand ce gène de PGC1α est amorti, les tumeurs avec l'expression de BRAFV600E détruisent ces caractéristiques. Tumeurs qui montrent à l'exposition de phénotype de BRAFV600E/PIK3CAH1047R un downregulation cohérent d'expression de PGC1α. Ceci semble se produire par l'intermédiaire de la voie de P13K.

PGC1α semble agir en coopération avec les facteurs NKX2-1 et FOXA1 de transcription, activant les gènes de promoteur qui augmentent l'expression des produits AT2 comme le surfactant, qui est nettement réduit en son absence.

Qu'apprenons-nous ?

En d'autres termes, l'acquisition des caractéristiques malignes était due à l'expression simultanée des deux mutations, BRAFV600E et PIK3CAH1047R indépendants dans les cellules tumorales. Le modèle nouveau de souris a employé ici des promesses d'être très utile pour davantage de recherche dans ces mutations indépendantes. La perte de caractéristiques matures de cellules de poumon est liée à la diminution aux niveaux de la protéine de PGC1α.

Le chercheur Martin McMahon dit, « pris ensemble, notre lumière de cloche de résultats sur les mécanismes par lesquels les voies impliquées dans le développement de tumeur de poumon coopèrent également à influencer la spécialisation des cellules tumorales. »

Journal reference:

Mutationally-activated PI3’-kinase-α promotes de-differentiation of lung tumors initiated by the BRAFV600E oncoprotein kinase. J Edward van Veen, Michael Scherzer, Julia Boshuizen, Mollee Chu, Annie Liu, Allison Landman, Shon Green, Christy Trejo, & Martin McMahon. eLife 2019;8:e43668. https://doi.org/10.7554/eLife.43668. https://elifesciences.org/articles/43668

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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