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Le nuove guide di studio spiegano perché i tumori del polmone girano aggressivo

Il cancro polmonare è l'uccisore di numero 1 fra i cancri, particolarmente quando è di non piccolo tipo delle cellule. Fra questi, gli adenocarcinomi sono il tipo più comune e più aggressivo. Questi tumori egualmente mostrano una forte tendenza a mostrare il dedifferentiation, o la perdita delle funzionalità che caratterizzano una cella matura del polmone. Ciò egualmente lo rende difficile diagnosticare o trattare questo tumore poiché la cella dell'origine è frequentemente un mistero. Gli scienziati ora possono spiegare che questo è il risultato della cooperazione fra due mutazioni separate.

La ricerca precedente ha indicato che mutazioni in due vie delle cellule, nella chinasi della MAPPA e nel P13' - la via di segnalazione del lipido, soprattutto è compresa in circa 75% degli adenocarcinomi del polmone. Questi sono normalmente regolatori di proliferazione delle cellule, ma quando l'una o l'altra di due mutazioni del cancro accade, possono overstimulate uno di queste vie, inducente un tumore a formarsi. Tuttavia, l'una o l'altra di queste mutazioni non può causare il cancro da soli. Il meccanismo da cui cooperano per produrre il cancro polmonare era poco chiaro.

Un nuovo studio mette a fuoco sull'identificazione del cambiamento fondamentale in queste celle che induce i cancri a svilupparsi dalla fase microscopica in avanti per diventare grande ed aggressivo.

Come il ricercatore Ed van Veen dice, ““le vie cooperano per determinare la crescita dei tumori maligni, ma non abbiamo saputo che cambiamenti molecolari si sono presentati come conseguenza di questa cooperazione e le celle del polmone perdono le loro caratteristiche mentre il cancro si sviluppa.„

Credito di immagine: Muratart/Shutterstock
Credito di immagine: Muratart/Shutterstock

Come lo studio è stato fatto?

In molti studi sulle celle del mouse che geneticamente sono state costruite per inserire la chinasi dipromozione BRAFV600E soltanto nel tipo - 2 pneumocytes (pneumocytes AT2). Questa mutazione causa i tumori benigni con le celle che somigliano forte alle celle dell'origine, vale a dire, i pneumocytes AT2. La mutazione di BRAF richiede così sempre un altro evento prima che il cambiamento maligno accada.

Lo studio corrente usato specialmente ha costruito i mouse che hanno contenuto un gene condizionale di BRAFCAT con il mRNA bicistronic che ha espresso sia il mutante BRAF che il tdTomato. Un allele condizionale è un gene che può essere cancellato in un tessuto specifico facendo uso di un enzima di recombinase di Cre che agisce soltanto in quel tessuto. Così questi mouse esprimono il gene di BRAFV600E soltanto nei pneumocytes AT2, congiuntamente al gene di tdTomato (che esprime una proteina fluorescente rossa molto luminosa come indicatore) una volta che l'enzima di Cre è attivato. Ciò contribuisce ad individuare i reticoli varianti di espressione genica di BRAFV600E dalla fluorescenza risultante.

Questi mouse egualmente sono stati costruiti per un altro gene mutante chiamato PIK3CAH1047R che è un modulo attivato del P13' - chinasi-α,' via nel P13. Poi sono stati studiati per i livelli di espressione di vari geni e proteine nelle fasi differenti dello sviluppo del tumore.

Che cosa lo studio ha mostrato?

Come previsto la mutazione di BRAF ha prodotto un tumore benigno del polmone. In isolamento PIK3CAH1047R ha potuto nemmeno iniziare la formazione del tumore. Tuttavia, quando entrambi erano presenti, i cambiamenti funzionano insieme per iniziare i tumori che non solo sono diventato rapido maligni, ma egualmente hanno perso le loro caratteristiche mature quale produzione del tensioattivo e crescita rapida e diffusione indicate.

Allo stesso tempo, non c'era incremento della produzione delle proteine che danno alle celle mature del polmone AT2 la loro identità, cioè, fattori come NKX2-1, FOXA1, o FOXA2 che regolamentano la trascrizione delle proteine del pneumocyte dell'marchio di garanzia AT2. Ciò indica che la perdita di indicatori AT2 non è collegata con la perdita di questi fattori.

Per contro, gli scienziati suggeriscono che le caratteristiche delle celle mature del polmone AT2 siano mantenute dalla funzione di un'altra molecola chiamata PGC1α all'interno del nucleo delle cellule del tumore. Quando questo gene di PGC1α è fatto tacere, i tumori con l'espressione di BRAFV600E perdono queste caratteristiche. Tumori che mostrano alla manifestazione di fenotipo di BRAFV600E/PIK3CAH1047R un downregulation coerente dell'espressione di PGC1α. Ciò sembra accadere via la via di P13K.

PGC1α sembra agire in collaborazione con i fattori di trascrizione NKX2-1 e FOXA1, attivanti i geni del promotore che aumentano l'espressione dei prodotti AT2 come tensioattivo, che contrassegnato è diminuito in sua assenza.

Che cosa impariamo?

Cioè l'acquisizione delle caratteristiche maligne era dovuto l'espressione simultanea delle due mutazioni, BRAFV600E e PIK3CAH1047R indipendenti nelle celle del tumore. Il modello novello del mouse ha usato qui le promesse essere molto utile per ulteriore ricerca su queste mutazioni separate. La perdita di caratteristiche mature delle cellule del polmone è collegata alla diminuzione nei livelli della proteina di PGC1α.

Il ricercatore Martin McMahon dice, “catturato insieme, i nostri risultati fanno luce sui meccanismi da cui le vie in questione nello sviluppo del tumore del polmone egualmente cooperano per influenzare la specializzazione delle celle del tumore.„

Journal reference:

Mutationally-activated PI3’-kinase-α promotes de-differentiation of lung tumors initiated by the BRAFV600E oncoprotein kinase. J Edward van Veen, Michael Scherzer, Julia Boshuizen, Mollee Chu, Annie Liu, Allison Landman, Shon Green, Christy Trejo, & Martin McMahon. eLife 2019;8:e43668. https://doi.org/10.7554/eLife.43668. https://elifesciences.org/articles/43668

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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