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As ajudas novas do estudo explicam porque os tumores do pulmão giram agressivo

O câncer pulmonar é o assassino do número 1 entre cancros, especialmente quando é do tipo não-pequeno da pilha. Entre estes, os adenocarcinomas são o tipo o mais comum e o mais agressivo. Estes tumores igualmente mostram uma tendência forte mostrar o dedifferentiation, ou a perda das características que caracterizam uma pilha madura do pulmão. Isto igualmente faz difícil diagnosticar ou tratar este tumor desde que a pilha da origem é freqüentemente um mistério. Os cientistas podem agora explicar que este é o resultado de uma cooperação entre duas mutações separadas.

A pesquisa precedente mostrou que mutações em dois caminhos da pilha, na quinase do MAPA e no P13' - o caminho da sinalização do lipido, é envolvido primeiramente em aproximadamente 75% de adenocarcinomas do pulmão. Estes são normalmente reguladores da proliferação de pilha, mas quando qualquer uma de duas mutações do cancro ocorre, podem o overstimulate um destes caminhos, fazendo com que um tumor forme. Contudo, qualquer uma destas mutações não pode causar o cancro sós. O mecanismo por que cooperam para produzir o câncer pulmonar era obscuro.

Um estudo novo centra-se sobre a identificação da mudança fundamental nestas pilhas que faz com que os cancros se tornem da fase microscópica avante para se tornar grande e agressiva.

Como o pesquisador Ed camionete Veen diz, ““os caminhos cooperam para conduzir o crescimento de tumores malignos, mas nós não soubemos que mudanças moleculars ocorreram em conseqüência desta cooperação e as pilhas do pulmão perdem suas características enquanto o cancro se torna.”

Crédito de imagem: Muratart/Shutterstock
Crédito de imagem: Muratart/Shutterstock

Como o estudo foi feito?

Em muitos estudos nas pilhas do rato que foram projectadas genetically para introduzir a quinase depromoção BRAFV600E somente no tipo - 2 pneumocytes (pneumocytes AT2). Esta mutação causa tumores benignos com pilhas que se assemelham fortemente às pilhas da origem, a saber, os pneumocytes AT2. A mutação de BRAF assim exige sempre um outro evento antes que a mudança maligno ocorra.

O estudo actual usado especialmente projectou os ratos que contiveram um gene condicional de BRAFCAT junto com o mRNA bicistronic que expressou o mutante BRAF e o tdTomato. Um alelo condicional é um gene que possa ser suprimido em um tecido específico usando uma enzima do recombinase de Cre que actue somente nesse tecido. Assim estes ratos expressam o gene de BRAFV600E somente nos pneumocytes AT2, em combinação com o gene do tdTomato (que expressa uma proteína fluorescente vermelha muito brilhante como um marcador) a enzima de Cre é activado uma vez que. Isto ajuda a detectar testes padrões de variação da expressão genética de BRAFV600E pela fluorescência resultante.

Estes ratos foram projectados igualmente para um outro gene de mutante chamado PIK3CAH1047R que é um formulário ativado do P13' - quinase-α,' o caminho no P13. Foram estudados então para os níveis de expressão de vários genes e proteínas em fases diferentes da revelação do tumor.

Que o estudo mostrou?

Como esperado a mutação de BRAF produziu um tumor benigno do pulmão. No isolamento PIK3CAH1047R podia nem sequer iniciar a formação do tumor. Contudo, quando ambas estaram presente, as mudanças trabalham junto para começar os tumores que se tornaram não somente malignos ràpida, mas igualmente perderam suas características maduras tais como a produção do surfactant, e crescimento rápido e propagação mostrados.

Ao mesmo tempo, não havia nenhum aumento na produção das proteínas que dão às pilhas maduras do pulmão AT2 sua identidade, isto é, factores como NKX2-1, FOXA1, ou FOXA2 que regulam a transcrição de proteínas do pneumocyte da indicação AT2. Isto mostra que a perda dos marcadores AT2 não está relacionada à perda destes factores.

Inversamente, os cientistas sugerem que as características de pilhas maduras do pulmão AT2 estejam mantidas pela função de uma outra molécula chamada PGC1α dentro do núcleo de pilha do tumor. Quando este gene de PGC1α é silenciado, os tumores com expressão de BRAFV600E perdem estas características. Tumores que mostram à mostra do fenótipo de BRAFV600E/PIK3CAH1047R um downregulation consistente da expressão de PGC1α. Isto parece ocorrer através do caminho de P13K.

PGC1α parece actuar em colaboração com os factores NKX2-1 e FOXA1 da transcrição, ativando os genes do promotor que aumentam a expressão dos produtos AT2 como o surfactant, que é reduzido marcada em sua ausência.

Que nós aprendemos?

Ou seja a aquisição de características malignos era devido à expressão simultânea das dois mutações, BRAFV600E e PIK3CAH1047R independentes nas pilhas do tumor. O modelo novo do rato usou aqui promessas de ser muito útil para uma pesquisa mais adicional nestas mutações separadas. A perda de características maduras da pilha do pulmão é ligada à diminuição nos níveis da proteína de PGC1α.

O pesquisador Martin McMahon diz, “tomado junto, nossa luz da vertente dos resultados nos mecanismos por que os caminhos envolvidos na revelação do tumor do pulmão igualmente cooperam para influenciar a especialização de pilhas do tumor.”

Journal reference:

Mutationally-activated PI3’-kinase-α promotes de-differentiation of lung tumors initiated by the BRAFV600E oncoprotein kinase. J Edward van Veen, Michael Scherzer, Julia Boshuizen, Mollee Chu, Annie Liu, Allison Landman, Shon Green, Christy Trejo, & Martin McMahon. eLife 2019;8:e43668. https://doi.org/10.7554/eLife.43668. https://elifesciences.org/articles/43668

Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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